概述作用机制MTX及其MTXPG通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶（DHFR）活力，使N5，10-甲酰四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成药代动力学药物相互作用4、与保泰松和磺胺类药物同用后，因与蛋白质结合的竞争，可能会引起本品血清浓度的增高而导致毒性反应的出现；5、口服卡那霉素可增加口服本品的吸收，而口服新霉素那可减少其吸收；6、与弱有机酸和水杨酸盐等同用，可抑制本品的肾排泄而导致血清药浓度增多，同此应酌情减少用量；7、氨苯喋啶，乙胺嘧啶等药物均有抗叶酸作用，如与本品同用可增加其毒副作用；8、与氟尿嘧啶同用，或先用氟尿嘧啶后用本品，均可产生拮抗作用，但如先用本品，4～6小时后再用氟尿嘧啶则可产生协同作用。同样本品如与左旋门冬酰胺酶合用也可导致减效，如用后者10日后或于本品用药后24小时内给左旋门冬酰胺酶，则可增效而减少对胃肠道和骨髓的毒副作用。有报道如在用本品前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。本品与放疗或其他骨髓抑制药同用时宜谨慎。在血液科的临床应用选择HD-MTX的理由主动转运被动扩散Evans等报道在HDMTX治疗过程中，血浆MTX浓度高于16μmol/L的ALL患儿，其治疗失败的危险性降低，提示达到胞外高浓度MTX的重要性。JClinOncol,1990,8:1115-1119LeukRes,1997,21:435-437MTXPG5的抗代谢作用已是MTX的300倍。细胞内MTXPG的聚集量和链长度是发生细胞毒性作用的主要因素。用HDMTX后MTXPG聚集量和长链MTXPG数量比LDMTX组多。JClinInvest,1985,75(3):10081014JBiolChem,1985,260(117):97209726JClinInvest,1994,94:1996-2001细胞内MTX、MTXPG浓度和停留时间。脑脊液MTX浓度增加MTX剂量可明显提高MTX在血和CSF中的浓度。当使用500mg/m2的MTX时，脑积液（CSF）几乎不能达到0.1μmol/L的细胞毒性浓度；3.0～7.5g/m2的方案达到1μmol/L；而使用33.6g/m2方案，CSF浓度可达到10μmol/L。3.0～7.5g/m2可使MTX穿透血脑、血眼及血睾屏障杀伤白血病细胞，从而可以预防白血病髓外病变和淋巴瘤的中枢浸润。JClinOncol,1985,3:485-489中华血液学杂志,1986,7:277-280AnticancerRes,1995，15:489-494JClinOncol,1988,6:327-329长期EFS使用HDMTX明显减少ALL复发。在诱导缓解期使用HDMTX和LDMTX，发现HDMTX组较LDMTX组长期EFS和无白血病期（LFI）明显提高和延长。儿童青少年淋巴瘤可获70%治愈率。NEnglJMed,1983,308:477-484Blood,1991,78:2514-2519HD-MTX的临床应用然而，MTX抑制肿瘤细胞的同时也对正常组织和器官的细胞产生毒性。甲酰四氢叶酸钙（CF）是MTX的救援剂，进入人体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应。可减轻甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠粘膜的损伤，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性则无明显作用。甲酰四氢叶酸钙（CF）在救援正常细胞的同时也能拮抗MTX的治疗作用。HDMTX持续施药剂量越大，CF解救剂量就可能会越大，对肿瘤细胞杀伤就越不利。这就要求HD-MTX静滴的时间、CF开始救援的时间和持续时间均要恰到好处，才能获得最大的疗效和最小的毒性。Wolfrom等的长期观察发现采用12g/m2的剂量静滴4h,36h后CF解救的长期EFS还不及1g/m2剂量静滴36h,48h后CF解救的给药方式。JClinOncol,1993,11:827-833目前,国外对高危淋巴瘤和白血病采用HD-MTX3-5g/m2，连续24小时静滴，第36小时CF解救，而且与其它化疗药物同时应用的方案，以增加剂量强度克服耐药和预防CNSL，明显延长生存期。儿童青少年淋巴瘤可获70%治愈率。BrJCancer,1998,77(12):2281～2285JClinOncol,1995,13(2);359～372.JClinOncol,1996,14(3).925～934MTX的中毒血药浓度为：给药后24小时大于10×10-6mol/L，48小时大于1×10-6mol/L，72小时大于0.1×10-6mol/L。Leukemia,1992,6:(11)1199-1202一般认为给药后24小时血药浓度在5×10-6mol/L以下，48小时在0.5×10