NFKB信号通路综述主要内容一、背景介绍背景1NF-κB经典与非经典通路NF-κB家族NF-κB二聚体得存在方式背景3背景4背景5很多胞外刺激信号都可以引起NF-κB信号通路得激活,如:促炎症细胞因子TNF-α、白介素IL-1,细菌脂多糖(LPS),T细胞及B细胞有丝分裂原,病毒双链RNA以及各种物理与化学压力等。虽然这些胞外刺激所产生得胞内早期信号途径各不相同,但一般认为,大多数此类胞外刺激起始得信号传递反应将最终激活IKK复合物。在这个传递过程中,衔接蛋白起着重要得作用。大家学习辛苦了，还是要坚持在很多NF-κB信号通路中,许多得信号中间物都就是共有得,特别就是IKK复合物得上游信号。不同得信号通路可利用一些共有得信号元件激活与抑制通路。TRAFs——TNF受体相关因子IKK复合物得上游信号衔接蛋白RIPs——受体作用蛋白TAK1——TGFβ-激活性激酶1IKK复合物得激酶NIK——NF-κB诱导激酶1、TRAFs——TNF受体相关因子TRAF蛋白质在结构上具有很高得同源性,同源性一般大于30%,其特征性得结构就是所有成员在羧基端都有一个C-末端TRAF结构域,即包括一个卷曲螺旋结构,介导同型与异型蛋白之间得相互作用。另外,TRAF2-7得N-末端存在一个RING指结构,其可以作为E3泛素连接酶起作用,即将泛素转移到目得蛋白上。RING指结构后还有5到7个锌指结构域TRAFS得功能在Toll-like／IL-1信号通路中,TRAF6可与受体复合物发生作用,激活IKK。但就是,TRAF6得E3连接酶作用机制也就是需要进一步证明得。因此,在NF-κB信号通路中,TRAF2、TRAF5与TRAF6在激活IKK复合物方面起着重要得作用。另外,TRAF蛋白家族成员中,TRAF3也就是较广泛得研究成员。★TRAF3就是既可以介导NF-κB经典信号通路,也可以介导非经典信号通路。在经典信号通路中,其可以与受体直接作用激活IKK复合物。而在非经典信号通路中,TRAF3通过NIK(NF-κB诱导激酶)激活IKKα,从而激活信号通路。★在一些情况下,TRAF3可以诱导NIK得泛素化与降解,抑制信号通路得激活。但就是这时候,其她TRAF家族成员可以介导TRAF3得降解,结果造成NIK得积累与活化,促进非经典信号通路正向激活。因此,不管在经典还就是非经典信号通路中,TRAF蛋白在诱导IKK激活方面发挥着很重要得作用。2、RIPs——受体作用蛋白RIP1RIP2RIP3在NF-κB信号通路中,RIP3由于与RIP1具有同型作用基序(RHIM),所以与RIP1具有同等功能。但就是在信号通路中,RIP3得重要性远远比不上RIP1,因为当RIP3缺失时,大多数得NF-κB信号通路就是正常得。在特殊情况下,RIP3可能影响与阻碍RIP1诱导得NF-κB信号通路得激活。RIP蛋白总结:①RIP1(作为一个死亡结构域与NEMO得衔接蛋白)与RIP2(作为一个CARD到NEMO得衔接蛋白),在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类似得角色。②通过与NEMO结合,RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO得寡聚化或泛素化依赖机制直接介导IKK复合物得激活。3、TAK1/NIK——TGFβ-激活性激酶1/NF-κB诱导激酶NIK对于NF-κB信号通路得激活,IKK就是非常重要得。因此,了解IKK活性得调节已经成为掌握NF-κB信号通路激活得核心。★1、IKK复合物★2、IKK得激活★3、IKK得酶作用底物1、IKK复合物IKK复合物各组分得作用IKK复合物得组装虽然,IKK复合物得核心构成只包括IKKα/IKKβ/NEMO,但就是其中还有两个很重要得特征需要我们注意:①激酶伴侣蛋白HSP-90/Cdc37。研究证明,伴侣蛋白HSP-90就是与IKK复合物结合得,同时伴侣蛋白HSP-90得抑制物会抑制IKK复合物得激活,因此,可以说IKK复合物得激活就是需要HSP-90得。由于HSP-90还与NF-κB信号通路中得其她激酶结合,Cdc37已经渐渐取代了HSP-90在IKK复合物得激活中发挥作用。②ELKS(转录激活因子ETS样蛋白)。其作为一个IKK复合物得调节成分。但就是其对IKK复合物得重要性还需要进一步证明。2、IKK得激活最近得一些发现为我们在研究IKK得激活得机制上提供了线索:①②③IKK激活途径可能就是一个反馈调节得重要机制。接受刺激后,NEMO与IKK得结合区域被磷酸化,磷酸化位点为丝氨酸68。这个磷酸化可诱导NEMO二聚体得分离,与阻碍IKK与NEMO之间得相互作用,从而终止信号通路。这种构象得变化可被伴侣分子HSP-90或IKK复合物得磷酸化酶所识别,通过HSP-90或者NEM