医药及其中间体第六章药物及其中间体主要内容有第一节、概述第二节、抗生素类药物及其中间体第三节、解热止痛药物及其中间体第四节、化学治疗药物及其中间体第五节、心血管系统药物及其中间体第六节、抗肿瘤药物及其中间体第一节概述第一节概述所谓药效团指的就是符合某一受体对配体分子识别所提出的主要三维空间性质要求的分子结构要素。具有某一特定药效团的分子，也就具有了与某一特定受体结合的主要性质，就会显现出某种生理活性。药效团是基于药效特征元素为基础建立的模型。药效特征元素主要分为七种，包括：氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞。一个有效的药效团模型，一般包含3-5个有效的药效团元素。如果模型中含有的药效团元素数目过多，就可能导致在药效团模型应用过程中无法产生结果的后果。第一节、概述第一节概述第一节概述第一节概述第一节概述第一节概述第一节概述第一节概述第一节概述1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（MonreE.Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（PacificYew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（AndreT.McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）第一节概述第一节概述受体：（receptor）是存在于细胞膜或细胞内的一种能选择性地与相应配体结合，传递信息并产生特定生理效应的大分子物质（主要为糖蛋白或脂蛋白，也可以是核酸或酶的一部分）。受点（receptor-site）受体上与配体立体特异性结合的部位。配体（ligand）内源性配体：神经递质、激素、自体活性物质。外源性配体：药物D+R=====DR→••••••→E【受体学说】（一）占领学说（二）备用受体学说（三）速率学说（四）变构学说（五）能动受体学说【药物与受体结合作用的特点】1）高度特异性（specificity）2）高度敏感性（sensitivity）这需要包括第二信使在内的信号转导系统的参与。3）受体占领的饱和性（saturality）4）可逆性（reversibility）复合物解离出药物原形。5）变异性（multiple-variation）分布、效应、亚型6）亲和力与内在活性（1）亲和力（affinity，亲合力）是指药物与受体结合的能力。是效价强度的决定因素。（2）内在活性（intrinsicactivity；效应力，efficacy）是药物本身内在固有的，激动受体产生效应的能力。是药物最大效应或作用性质的决定因素。【受体调节】1．受体脱敏（receptordesensitization）指长期使用激动药，或受体周围的某种生物活性物质浓度高，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。如脱敏只涉及受体密度的下降，称之为受体的下调（down-regulation）。临床意义：出现耐受。2．受体增敏（receptorhypersensitization）指长期使用拮抗药，或受体周围的生物活性物质浓度低，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性升高的现象。如增敏只涉及受体密度的增高，称之为受体的上调（up-regulation）。临床意义：停药反跳。非特异性药物作用机制非特异性药物的作用与化学结构无关，而与药物理化性质有关。如：1．渗透压作用硫酸镁的导泻作用，甘露醇的脱水作用2．脂溶作用全麻药对CNS的麻醉作用3．影响pH抗酸药治疗溃疡（弱碱性化合物，中和胃酸）4．络合作用络合剂解除金属、类金属的中毒5．沉淀蛋白醇、酚、醛、酸可致细菌蛋白变性、沉淀而杀菌第一节概述第一节概述第一节概述手性药物光学异构体的药理作用大致有以下五种类型：(1)无治疗活性的光学异构体。氨氯地平的右旋体没有治疗高血压和心绞痛的活性。氯苯吡胺(扑尔敏)右旋体的抗组胺作用比左旋体强100倍。抗菌药氧氟沙星的S－(-)－异构体是抗菌活性体，而R－(+)－异构体则无活性。属于这一类的药物还有是氯霉素、芬氟拉明、吲哚美辛等。(2)生物活性强度不同的光学异构体。胃安（硫酸氨戊山胺）的抗胆碱作用左旋体比右旋体生物活性强四倍。(3)生物活性强度相等的光学异构体。普萘洛尔左旋体和右旋体具有杀灭精子的作用，其对映体均可作为避孕药，作用相同。抗凝血药华法林(Warfarin)以外消旋体供药，研究发现其S－(-)异构体的抗凝血作用比R－(+)体强2～6倍，但S－(-)异构体在体内消