抗肿瘤药AntineoplasticAgents恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病。我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升。恶性肿瘤的治疗肿瘤化疗里程碑抗肿瘤药两大障碍第一节生物烷化剂第二节抗代谢药物第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物向有机分子中的C、N、O原子上引入烃基的反应产物烷基化反应。烃基包括：烷基、烯基、炔基、芳基等，广义上有羧甲基，羟甲基，氯甲基、氰乙基等。1、C－烷基化C－H→C－R2、N－烷基化N－H→N－R3、O－烷基化O－H→O－R定义：具有高度的化学活性，在体内能形成缺电子中间体，与生物大分子中亲核中心（氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）共价结合，使其结构与功能发生变异，抑制细胞分裂，引起细胞死亡。药物烷化剂分类-化学结构载体部分烷基化部分盐酸氮芥Syntheticrouteofnitrogenmustards（二）作用机制（烷基化历程）目的：提高选择性，降低毒性Mechanism——芳香氮芥慢3、R为天然化合物，增加药物在肿瘤部位浓度和亲和性氮甲与DNA中鸟嘌呤交联泼尼莫司汀P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物【合成】环磷酰胺抗瘤谱异环磷酰胺曲磷胺Tepa*Thiotepa(替哌)(塞替哌)抗生素类：丝裂霉素C（P196）32三、甲磺酸酯及卤代多元醇类二溴甘露醇二溴卫矛醇卡莫司汀,卡氮芥Decompositionofchloroethylnitrosoureas.洛莫司汀:R=司莫司汀:R=盐酸尼莫司汀:R=雷莫司汀:R=第二节抗代谢药物设计原理：代谢拮抗一、嘧啶拮抗物（一）尿嘧啶衍生物合成稳定性氟尿嘧啶的前药（降低毒性）作用机理FUDRP:氟尿嘧啶脱氧核苷酸，TS:胸腺嘧啶合成酶TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸抗瘤谱（二）胞嘧啶衍生物盐酸吉西他滨盐酸吉西他滨，健择，1996，美国礼来公司二、嘌呤拮抗物磺巯嘌呤钠，溶癌呤（改善溶解性，提高选择性）巯鸟嘌呤（鸟嘌呤的类似物）叶酸：核酸生物合成的代谢物红细胞发育生长的重要因子叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病FolicAcid(叶酸)Methotrexate(MTX,甲氨蝶呤)作用机理图中毒解救-亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙）第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物喜树喜树碱10-羟基喜树碱鬼臼毒素类干扰微管蛋白聚合/解聚长春花长春花生物碱类紫杉醇从红豆杉的树皮和树叶中提取的生物碱，为具有紫杉烯环的二萜类化合物，临床用于卵巢癌和乳腺癌的治疗。紫杉醇研发过程多西他赛紫杉烷主要问题：(1)水溶性很差，难以制成合适制剂（针剂），生物利用度低；(2)植物中含量低且生长缓慢（20cm粗需100年），树皮资源有限，合成路线复杂，成本昂贵（300万美元/公斤）。解决：1、化学修饰，提高利用度；2、生物合成和化学半合成；3、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌生产紫杉醇。25—40万美元/公斤紫杉醇的全合成紫杉醇类抗肿瘤药构效关系卵巢癌乳腺癌肺癌食道癌前列腺癌宫颈鳞癌头颈部鳞癌脑瘤等1、是有微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。（一）多肽类抗生素：博来霉素放线菌Streptomycesverticillus和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱性糖肽抗生素–用于临床的是混合物–以A-２和B-２为主要成分A2:X=B2:X=放线菌素D(更生霉素)链霉菌属和小单孢菌属产生的一类含有发色基团的淡橙红色抗肿瘤抗生素。结合的方式可能是p486多柔比星（阿霉素)柔红霉素表柔比星（表阿霉素）作用机制蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系N-O-O三角形米托蒽醌抗生素类：丝裂霉素C（P196）87三、金属铂配合物发现1969年首次报道–顺铂对动物肿瘤有强烈的抑制作用人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视1971年临床试验1978年FDA批准为睾丸癌卵巢癌治疗药铂、铑、钌、锗、锡等的化合物具有抗肿瘤活性–以铂的配合物引起极大重视稳定性稳定性-水溶液制剂作用机理临床作用不足之处卡铂（80年代第二代）奥沙利铂是BMS公司和Sanofi公司开发的具有环已基氨络物的新颖化学结构，抗肿瘤活性及安全性较顺铂好，与广泛应用的络铂类药物无交叉耐药性，与氟脲嘧啶合用后可阻碍DNA复制，最终导致细胞凋亡而产生抗肿瘤活性。商品名为Eloxation（乐沙定），稳定性好，水溶性较高。2000年，乐沙定在全球的销售额仅为1.3亿美元，2004年奥沙利铂已上升到15.17亿美元，2005年达到了19.45亿美元，2006年上半年又创造了10.87亿美元的新高。【Me