药物研发中的非临床安全性研究内容介绍----------------------------------------------------------致癌性遗传毒性生殖毒性局部耐受性、过敏、依赖性、免疫毒性光敏和其它试验等了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护措施、保证受试者用药安全创新药物的基本要求20世纪重大药害事件已审批药物的副作用与从市场撤出举例（1990-）安全性因素对药物研发的影响内容介绍全程式药物安全性评价新模式介绍药物临床前阶段的安全性评价临床前药物安全性评价的主要内容临床前研究结果评估：利－是指药效或疗效，弊－是指毒性或毒副作用毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性）安全范围：（LD50/ED50、LOAEL、NOAEL）同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性）适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和早期可预测性人体相关性：注意量化（毒代暴露量）利弊权衡－是一个综合性的评价过程（系统工程）新药临床安全性再评价的目的药品上市前动物毒性研究的局限性药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种类出现的概率是：在一般动物毒性试验中只占３５％左右；在Ⅰ期人体耐受试验中只有２０％；在Ⅱ、Ⅲ期临床试验的出现率是３５％；在Ⅳ期临床试验时出现７０％；到市场销售时全部副作用才陆续出现。2007年10大药物不良反应事件回顾药物临床安全性再评价主要内容新药临床阶段安全性评价利弊权衡药物上市后再评价的目的药物上市后风险的主要来源药物的毒副作用与从市场撤出举例（1990-）上市药品再评价典范－反应停反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性。在不同的孕服用反应停，可引起不同的畸形停经后34一38天服药无耳畸形与颅神经的畸形停经后36一45天服药心脏与血管的畸形停经后38一47天服药缺臂、短脚停经50天后服药不会引起畸形近经研究证实：反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性分子中的一种，另一种分子是安全的。反应停的再评价研究新的作用机制：抗血栓生成抑制NF-kB途径免疫调节促进肿瘤细胞凋亡临床应用多发性骨髓瘤恶性淋巴瘤骨髓增生异常综合症血液系统肿瘤恶性黑色素瘤前列腺癌内容介绍非临床安全性评价基本原则非临床安全性评价基本原则非临床安全性评价全过程质量管理药物安全性评价最终目的－为临床服务内容介绍生物技术药物分类21/24/26号:过敏性（局部、全身和光敏毒性）、／溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药有关的特殊安全性试验研究和文献资料22//27号:复方制剂中多种成/组份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料23/25/22号:致突变试验资料及文献资料24/26/23号:生殖毒性试验资料及文献资料25/27/24号:致癌试验资料及文献资料26//28号:依赖性试验资料及文献资料27/28/21号:动物药代动力学试验资料及文献资料药品注册分类《药品注册管理办法》药品注册药理毒理申报资料新药临床前安评的目的意义动物试验的评价手段不完全适应新药安全性评价，动物缺乏主观感觉性质的毒性反应；动物试验的数量有限，那些发生率很低的毒性反应在少数动物中难以发现；动物试验中常规试验所用的动物多系实验室培养的品种，反应较单一；动物试验所用的动物多是健康的，而临床用药的病人则可能同时患有多种疾病，而某种疾病的存在往往会成为发生某种毒性反应的必要条件。药品动物试验与临床毒性一致性国际研究(12个大制药公司)动物毒性试验与人临床毒性的阳性一致率：非啮齿类为63％;啮齿类为43％;总体为70％临床前安全性评价与临床的差别安评资料审评中的主要问题急性（单次给药）毒性长期（重复给药）毒性致突变（遗传毒性）生殖毒性致癌性免疫原性依赖性毒代动力学其它毒性（过敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、药物依赖性等试验）受试药物化学药品：原料、制剂生物制品：制剂中药：原料、制剂、浸膏试验动物动物同药效试验啮齿类和非啮齿类两种，如大鼠、犬或猴等。理由充分，一种相关动物目的意义了解新药急性毒性强度计算新药相对毒性参数为临床毒副反应监护提供参考依据为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性试验选择剂量提供依据其它方面（其他试验、临床研究）试验动物啮齿类----小鼠或大鼠非啮齿类----犬或其它一类药至少必须用二种动物(啮齿类及非啮齿类各一种,其中非啮齿类宜用Beagle犬);其它类酌情用二种动物小鼠1