质量源于设计——QbDQbD理念的起源质量概念变迁QbD概念的提出基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《PharmaceuticalCGMPsforthe21stcentury–ARiskBasedApproach》报告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术规定国际协调会议(IntemationalConfcrenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRcg：istrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）纳入质量体系中。在ICH质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的质量控制状态，必须从药物研发以及质量源于设计、质量风险管理以及药物质量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。QbD理念贯穿于药品整个生命周期，对药品的研发、生产、工程、质量管理、上市、退市等进行系统、规范化的管理。QbD与各部门的关联whatisQbD?QbD体系实施QbD的步骤实施QbD的步骤产品理解步骤StepsforProductUnderstanding实施QbD的步骤过程理解ProcessUnderstandingCMA,CPP和CQA的关系过程理解:将CMAs和CPPs与CQAs联系起来过程理解步骤设计空间（DesignSpace）DSScaleEffectonDesignSpaceDesignSpaceofWhat?初步已实施的QBD方案中提出了一些设计空间的方法，例如，首先根据拟定的建模径给出设计空间模型,然后给出经统计学检验的试验设计，当然此设计随研发时间点不断变化,最终形成设计空间。FDA认为针对设计方案的预设定性和灵活性，需要采用新的审评方式来保证审评质量。同时也提出，由于存在着实验室、中试规模的数据是否可代表大生产数据、多变量之间的相互影响是否包括等不确定的因素，目前的设计空间只能是建立在有限的信息之上，不能完全被确定。而不确定的设计空间可能引发变更的风险，例如变更的影响程度也许无法被设计空间预期并确认。据此FDA认为设计空间有其应用价值，但还需进一步完善。实施QbD的步骤控制策略（controlstrategyornormaloperatingranges)过程控制ICHQ8ControlStrategyControlStrategies实验设计DesignofExperiment(DoE)DOE设计流程DoE由于控制空间和设计空间的开发是建立在工艺研发和生产制造小组先前的实验和产品知识基础上的，是小规模或中等规模的实验，其生产环境和商业生产有很大的不同，所以在大生产条件下所进行的实验对于设计下一步的工艺步骤具有指导意义。通过对大生产条件下的实验数据的收集、整理与分析，可以评估此时生产工艺的生产能力。通过分析评估，可以检测与识别CPP和CQA，加深对它们之间关系的理解，使商业化大生产的工艺得到更好的控制。过程控制出现异常PATPAT——医药工业界典范规则之转移PAT“ToolKit”ApproachPAT–完成QbD的工具whyQbD？弹性监管更灵活的管理办法QbD的实施情况EXAMPLE1——QbD用于HPLC药物分析方法的建立与验证目的与意义QbD应用于HPLC分析方法的建立与验证流程图方法验证的流程图HPLC分析方法设计空间示意图DryLab软件建立HPLC分析方法DOE对HPLC分析方法的验证控制策略EXAMPLE2——应用QbD的理念通过使用聚合物表面活性剂和结晶抑制剂来增强II类生物药的溶解度和溶解——缓释片剂的研发1、确定制备非洛地平固体混合物所用赋形剂的物料性质2、通过选择的变量使用Box–Behnken实验设计模型来制备非洛地平固体混合物Step2：选定数学模型进行计算优化Y：与各因素的组合相关的测量结果b0：截距b1tob33：由观察到的实验值Y计算所得的回归系数X1,X2,andX3：独立变量的编码X1X2：相互作用项Xi2(i=1,2,or3)：二次项（2）制备非洛地平固体混合物（FSMs）(3)对使用Box–Behnken模型进行实验设计制备FSMs的评价(4)拥有最优质量的FSMs的设计空间的发展利用响应面设计法来确定具体的数值范围（Responsesurface(3D)plot）(5)确定获得最优FSMs的控制策略(6)含最优新形成的FSM的控释片剂的制备