血管新生与疾病同时治疗性血管新生为缺血性疾病的攻克带来了新的希望。主要内容一、概念血管系统形成有2个主要过程二、血管新生的分期与方式（二）血管新生的方式（二）血管新生的方式三、血管新生的调控（一）血管新生诱导因子1.血管内皮细胞生长因子（VEGF）VEGFDVEGF在动物和成人正常组织中合成水平很低，但在胚胎中和在有血管新生的组织中合成水平较高。影响VEGF产生的因素VEGF受体Flt只在肿瘤细胞内皮细胞上表达，在肿瘤细胞中表达不明显。KDR不仅在肿瘤血管内皮细胞上表达，而且在肿瘤细胞中也表达。去除2条染色体中的一条VEGF基因，则胚鼠会死于宫内，2条VEGF基因都去除，则出现更早期的血管发育障碍。早期胚胎发育时，VEGF受体所受的刺激可能来自母体的VEGF获VEGF类的其他因子。2.成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor,FGF）bFGF3.促血管生成素和血管生成素Tie-2受体主要在胚胎中表达，去除该基因，可见卵黄囊腔肿大，被主动脉破损、心肌小梁缺如、脑内大小血管几乎一样粗（提示芽生式新生受抑制）、神经外培层的血管芽生式长入受抑制。血管生成素(angiogenin)—是一种相对分子质量141000碱性单链多肽，James1983年从腺癌细胞系培养液中提取并纯化，在实验中表现出强烈的刺激血管新生作用。可由正常细胞、淋巴细胞和肝细胞生成。是一种非血管内皮细胞源性有丝分裂原。特点：不与肝素结合体内低剂量即可表现出强烈的刺激绒毛膜尿囊膜（CAM）和兔角膜血管生成活性。（二）血管新生抑制因子1.血管新生抑制素（angiostatin)angiostatin2.内皮细胞抑制素（endostatin）3.组织金属蛋白酶抑制剂（TIMP）4.凝血敏感蛋白-1（TSP-1）（血小板凝集素）5.血小板因子-4（PF-4）当然，血管新生的调控除了受上述诱导剂、抑制剂的作用外，还有很多因素如细胞微环境的改变（如缺氧、pH、NO）、癌基因（c-ras）的激活、抑癌基因的突变（p53）均可通过影响VEGF的表达而调控血管新生。四、血管新生与疾病的发生和防治(一)肿瘤的血管新生与抗血管新生治疗实验肿瘤的转移必须有以下2个条件：血管内皮细胞分泌的胶原酶和纤溶酶原激活因子使肿瘤细胞从肿瘤组织中脱落；新生血管基底膜不完整，中瘤细胞可通透，并比成熟正常毛细血管更易接受肿瘤细胞，从而为肿瘤细胞的转移提供途径。实验肿瘤的生长大致可分为2个时期2)基底膜降解期由周围细胞产生的胶原酶和纤溶酶原激活物降解母血管的基底膜和局部基质,使母血管管腔扩张,为内皮细胞迁移提供条件.3)内皮细胞迁移期在血管生长因子作用方向上,内皮细胞发生趋化性生长、迁移，或一个细胞从母血管壁向周围组织长出，或多个细胞同时平行长出。长出的细胞形成突起，突起的中央内皮细胞分裂增殖。4)管腔形成期母血管内皮细胞增生形成的细胞索向肿瘤组织长入的过程中,内皮细胞之间逐渐形成裂隙样腔隙,同时被拉长成管状。这些腔隙与母血管腔隙相连，并在内皮细胞和周细胞外围出现基底膜，从而新生血管形成。2.肿瘤血管新生的机制在肿瘤潜伏期，血管新生诱导因子和血管新生抑制因子之间保持着动态平衡，此时细胞凋亡率很高，一旦血管生成开始，细胞增生将超过细胞凋亡速度。“休眠状态”（dormancystate）原发瘤能够产生血管新生诱导因子和抑制因子，抑制因子在循环中的半寿期比前者长，在继发肿瘤中的作用超过前者，使肿瘤保持在休眠状态。某些癌症患者发生“肿瘤休眠”的分子基础是TSP，TSP能够使肿瘤转移率降低15-20倍，原发瘤的体积缩小6倍。为TSP抗肿瘤提供了直接证据。肿瘤与VEGFVEGF引起血管新生的机理3.抗血管新生治疗抗血管新生疗法的优点抗血管新生抑制剂应用情况血管靶向疗法（二）缺血性心血管病与治疗性血管新生VEGF是一种高度特异的、强烈的血管内皮细胞促分裂因子，能促使生理性或病理性的血管生成，使体内新生血管生成的重要调控物质。目前认为，重建冠脉血供是治疗缺血性心脏病最有效和最根本的方法。有人提出：“冠脉侧支循环的建立将大大改变冠状动脉的历史。所谓“治疗性血管新生”就是指将外源性生长因子转入组织中来增强缺血区域的侧支血管生长。侧枝循环形成方式动物实验结果提示，VEGF、FGF等生长因子可以促进冠脉侧支循环的建立，改善心肌血供，减少心肌梗死面积，改善心肌舒张功能。Lazarous等人研究狗心肌梗死，模型中采用不同给药途径注入bFGF，发现冠脉内注射、左心房注射及心包内注射bFGF可以观察到心肌血管新生，而静脉注射和SwanGanz导管给药无促血管新生作用。在慢性心肌缺血的猪模型中向心肌直接注入VEGF，冠脉血流增加，缺血心肌的局部血流得以部分恢复。有人在冠脉狭窄、闭塞的动物