14.细胞衰老，死亡与癌变“生、老、病、死”是生命的四重奏。人类自出生总要经过生长、发育、成熟、衰老直至死亡的几个阶段，这是生命的必然规律。生命是物质的，人体是由细胞组织起来的。组成细胞的化学物质在运动中不断受到内外环境的影响而发生损伤，致使人体内某些细胞不断地衰老与死亡。细胞的衰老与死亡是新陈代谢的自然现象。14.1细胞衰老14.1.1衰老的概念细胞衰老是客观存在的。同新陈代谢一样,细胞衰老是细胞生命活动的客观规律。对多细胞生物而言,细胞的衰老和死亡与机体的衰老和死亡是两个不同的概念,机体的衰老并不等于所有细胞的衰老,但是细胞的衰老又是同机体的衰老紧密相关的。14.1.2细胞的寿限图14-1体外培养的年轻和老的人成纤维细胞的显微形态左边是只分裂了几代的年轻成纤维细胞，呈现薄层、细长的形态；右边是分离了50次的老的成纤维细胞，开始衰退，并很快死亡。Hayflick界限：细胞的衰老控制着细胞的分裂次数，进而控制着细胞数量。在体外培养的细胞增殖传代的能力，反应了细胞在体内的衰老状况。因此许多科学家认为多细胞个体的衰老始于细胞的衰老。图14-2物种的寿命与体外培养时细胞传代次数的关系长寿物种的细胞体外培养的代数比短寿物种的细胞代数多，表明细胞的衰老是由生物本身的程序决定的。灰色部分表示生物的寿命，白色部分部份表示体外培养传代的次数。各类细胞本身的寿命很不一样,一般说来,能够保持持续分裂能力的细胞是不容易衰老的。分化程度高又不分裂的细胞寿命却是有限的。根据细胞寿命情况可将细胞分为三类：第一类细胞的寿命接近于动物的整体寿命，如神经元，脂肪细胞，肌细胞等。第二类是缓慢更新的细胞，其寿命比机体的寿命短，如肝细胞，胃壁细胞等。第三类是快速更新的细胞，如皮肤的表皮细胞，红细胞和白细胞等，它们在正常情况下终生保持分裂能力。14.1.3细胞衰老的特征14.1.4细胞衰老的理论衰老的遗传程序论(geneticprogramtheory)图14-3左边是一个患早老症的9岁儿童，右边是一个患早老症的8岁儿童衰老的损伤积累论细胞衰老的端粒假说(mitochondrialtelomeretheory)细胞衰老的线粒体损伤论(mitochondrialdamagetheory)自由基理论(freeradicaltheory)衰老的自由基学说14.2细胞死亡14.2.1多细胞有机体中细胞数量和质量的控制14.2.2程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)及其特性细胞坏死与程序性细胞死亡程序性细胞死亡的特征图14-8程序性死亡细胞的形态结构变化程序化细胞死亡最突出的生化特征是染色质DNA的有控裂解，并且是由于内源性内切核酸酶基因的活化和表达而造成的结果。这种由内源性内切核酸酶切割的染色质DNA断片大小是有规律的，即都为200bp的倍数。因此，抽提其中的DNA，进行琼脂糖凝胶电泳时，或进行氯化铯溴化乙锭超速离心时，呈现出梯状图14-9编程死亡细胞的DNA梯状谱型由上述可见，程序性细胞死亡与细胞坏死在形态学、生化反应的改变、分子机制、细胞结局等方面都有本质的区别14.2.3程序性细胞死亡的机理程序性细胞死亡的过程秀丽隐杆线虫中参与程序性细胞死亡控制的基因图14-11雌雄同体的秀丽隐杆线虫程序性细胞死亡相关基因秀丽新小杆线虫中参与程序性细胞死亡控制的基因ced-3,ced-4,ced-9,egl-14个基因构成了线虫执行死亡的死亡机器（deathmachinery)ced-3,ced-4是细胞杀手ced-9可抵消ced-3和ced-4的作用，防止细胞被杀死，因此是存活因子进一步研究发现真正的细胞杀手是ced-3而不是ced-4秀丽隐杆线虫的细胞死亡是一种典型的程序性细胞死亡。15个基因（大致可分为4组）分别在不同程度上与CE的PCD有关动物细胞中蛋白酶解级联系统对程序性细胞死亡的介导天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase，cysteine-containingaspartate-specificproteases)有两类caspase，一类是起始（initiators）,另一类是执行者（executioners）。起始caspase在外来蛋白信号的作用下被切割激活，激活的起始caspase对执行者caspase进行切割并使之激活，被激活执行者caspase通过对caspase靶蛋白的水解，导致程序性细胞死亡图14-13执行者caspase在程序性细胞死亡中的作用研究表明，能够被caspase切割的靶蛋白包括以下几类：细胞外信号对程序性细胞死亡的激发显示了细胞外信号——肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）激发细胞的程序性死亡的过程。细胞内信号对程序性细胞死亡的激发细胞内源信号激发细胞程序性死亡