肿瘤分子靶向药物临床应用进展内容提要手术局部治疗，射频，介入不同抗肿瘤药物作用机制传统化疗的缺点靶向治疗靶向治疗层次分子靶向治疗人类肿瘤的EGFR表达情况理想的靶向抗肿瘤药物（一）分子靶向治疗药物分类FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体目前常用小分子靶向药物目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物单克隆抗体的组成成分单克隆抗体分类单抗的结构特点单克隆抗体抗肿瘤机制单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题利妥昔单抗(Rituximab、美罗华)-抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。1998年9月25日上市，是一种将人IgG1稳定区和针对HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一起的人源化抗-P185单克隆抗体。作用机制：干扰HER-2的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤细胞的增殖。1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过度表达的转移性乳腺癌；3）与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者。2004年2月26日上市，是一种表皮生长因子受体（EGFR）IgG1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人IgG1的重链和轻链的恒定区域组成。作用机制：与EGFR有很强的亲和力，能封闭生长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成和转移，促进细胞凋亡。（1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊立替康联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败或耐药的复发或转移性直肠癌，或单药用于不能耐受化疗的结直肠癌。（2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案。（3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述两种疾病。西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向药物2.小分子酪氨酸激酶抑制剂2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗Bcr-Abl基因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质瘤（GIST）。该药是靶向治疗最成功的范例。伊马替尼可能作用机制临床适应症2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）作用机制：苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TyrosineKinaseInhibitor,TKIs）。与EGFR的ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。临床适应症病例治疗前后CT比较注意事项治疗不能手术的晚期肾细胞癌。治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。3、抗肿瘤血管生成药血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移血管生成的“开关”作用机制抗血管生成药分类抗血管生成药的缺点贝伐单抗是第一个FDA批准进入临床的抗血管生成靶向制剂。与标准化疗联用作为结肠直肠癌的一线和二线用药以及肺癌联合治疗的一线用药。在转移性结肠直肠癌、肺癌等治疗时与标准化疗联用已显示可改善患者生存率日。血管生成是肿瘤生长的关键驱动因素贝伐单抗作用机制1）2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌,使其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。2）2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合PTX+CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案。3）2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合紫杉醇+卡铂方案作为局部进展、复发或转移的非鳞型的NSCLC的一线治疗方案。用药注意事项恩度是我国新近自行研发的全球唯一的重组人血管内皮抑制素，2005年获中国新药证书。作用机制：重组人血管内皮抑制素为血管生成抑制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。与化疗药物联用还可能通过影响VEGF介导的多重内药，提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。临床适应症注意事项1.需持续用药，易复发进展2.价格昂贵3.毒性4.分子靶标策略5.靶点相同、治疗结果不同肿瘤分子靶向诊疗基本程序分子靶点检测方法非小细胞肺癌的靶点与靶向药物结直肠癌的靶点与靶向药物乳腺癌乳腺癌靶点与分子检测意义胃癌（一）分子靶向治疗药物分类目前美国