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主要内容一、受体的发现一、受体的发现1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例,计算了药物发生作用时药量所含的分子数及其面积,并与心肌总表面积进行比较,表明药物分子只能覆盖心肌面积的0.016%,从定量计算领域为受体学说提供了支持。一、受体的发现1、占领学说(occupationtheory)占领学说分别由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出,该学说认为:受体只有与药物结合才能被激活并产生效应,而效应的强度与占领受体的数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应。2、速率学说(ratetheory)1961年由Paton提出,速率学说认为,药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比,而与其占有的多少无关,效应的产生是一个新药分子和受体相碰时产生一定量的刺激,并传递到效应器的结果。二、受体的分类二、受体的分类三、受体的特性目前公认有3种阿片受体:mu,deltaandkappa(m,d,k或MOR,DOR,KOR)受体在生物体内的数量是有限的,当配体到达一定浓度时,即使再增加,与受体的结合值也不再改变。竞争性抑制:由于受体具有饱和性,所以当几种结构类似的化合物(例如A和B)与同种受体结合时,会表现出竞争性抑制的现象。利用受体的这一特性,可测定递质的释放量,也可对受体进行分离纯化。亲和力是指受体和配基之间的结合的能力。亲和力的大小通常以配基与受体结合的解离常数KD表示,指占据半数受体所需的配基浓度。例如对血管平滑肌的a1受体来说,去甲肾上腺素(Nor-epinephrine,NE),肾上腺素(Epinephrine,E)异丙肾上腺素(Isoprenaline,ISO)与a1受体的亲和力由高到低,其升压效果也是由高到低。各种阿片受体对各种阿片类多肽的选择性内在活性:当配基与受体结合后表现出功能反应时,这类配基称为具有内在活性。激动剂(agonist):亲和力大、内在活性也大的配基通常称为该种受体的激动剂。根据亲和力和内在活性的不同分为完全激动剂(如吗啡)和部分激动剂(如喷他佐辛)。拮抗剂(antagonist):亲和力大、内在活性低的配基称为拮抗剂,也叫受体阻断剂(receptorblocker)。各种阿片受体的激动剂和拮抗剂受体与配基之间的结合多是由氢键、离子键等非共价键维系的,所以受体与配基的结合一般说来是可逆的。内源性配基与受体的结合是短暂的,结合后迅速解离。在众多的外源性配基(如药物、毒品等)中,有一些配基与受体之间的结合非常牢固,结合后很难使之与受体解离。例如a-银环蛇毒具有这种特性,在分析、检测和分离纯化乙酰胆碱N型受体中具有非常重要的作用。受体种类繁多,又分为若干亚型,但是从理论上讲每种受体或受体亚型都应有其相对内源性配基。前已知的各种受体,许多已明确其内源性配基,但有些尚需进一步确定其内源性配基,而且受体的亚型不断确定,这方面的知识也在不断地更新。四、膜受体信号转导的分子机理膜受体:细胞膜是细胞与外界信息交流的重要部位。细胞膜上的受体,与细胞接受信息、转递信息有关。膜受体是膜蛋白质,属于结合蛋白。为了转递细胞外界的信息,膜受体形成特异的分子结构,其蛋白质分子贯穿脂质双分子层,两端分别位于膜的两侧表面。膜受体在膜脂质双分子层内的横向移动:膜脂质的溶点较低,在体温条件下脂质双分子层是液态的,膜蛋白质在一定条件下可以在液态的脂质双分子层内横向移动。突触的可塑性研究中发现膜受体在LTP形成时有AMPA受体向突触部位集中的现象,而连续刺激后突触后膜的受体蛋白会出现由突触后膜向外(非突触后膜)扩散。膜受体与膜脂质结合得非常紧密,要使受体蛋白质从细胞膜上溶脱下来,往往要采用一类特殊的化学除垢剂,才能改变它们之间的分子作用力,使膜蛋白质脱离下来。膜受体根据其结构和功能,可分为三大类这类受体包括N型乙酰胆碱受体、GABA受体和甘氨酸受体等,都有数个跨膜片段,受体的5个亚基围绕同一中心形成离子通道。图示N型乙酰胆碱受体的立体构象模式,五个亚基围成离子通道,每个亚基各有5个跨膜片段:M1-M5.离子通道受体的典型代表-乙酰胆碱受体的结构模式四、膜受体信号转导的分子机理(二)G蛋白偶联型受体及其信号转导StructureofG-proteincoupledreceptorG蛋白(GTPbindingprotein)BasicOperationModeofG-proteinsG蛋白的分类和功能GPCR受体被配基激活前胞浆内第二信使(SecondMessengers)cAMPcAMP激活PKAG-蛋白偶联的第二信使级联的信号经放大G蛋白偶联受体激酶(GRKs):促进GPCR磷酸化已知GRK