生物技术药物制剂与疫苗Contents一、概述生物技术药物研究概况生物技术药物的结构特点与理化性质蛋白质的理化性质2、蛋白质的不稳定性蛋白质类药物的评价方法二、蛋白质类药物制剂的处方与工艺蛋白类药物的稳定剂有缓冲液：枸橼酸钠-枸橼酸缓冲剂，磷酸盐缓冲系统表面活性剂：非离子型表面活性剂，如吐温80糖和多元醇：蔗糖，海藻糖，山梨醇等盐类：常用NaCl聚乙二醇类：如PEG200、300、400、600、1000大分子化合物：HSA(人血清蛋白)组氨酸、甘氨酸、谷氨酸和赖氨酸的盐酸盐等金属离子：钙、镁、锌等固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺高分子聚合物中蛋白质药物的稳定化包封在聚合物中的蛋白质药物在释放过程中影响稳定性的因素含水量微环境的pH聚合物表面吸附次要因素：水溶性低聚物，渗析效应，蛋白与聚合物之间的直接反应使稳定性研究简化的途径和方法模型蛋白的选用：如以核糖核酸酶A作为模型药物研究蛋白质不稳定性机理聚合物中蛋白质结构的模拟和修饰：模拟蛋白质所处的不利条件以及不稳定机理可用以阐述在蛋白的提取过程之外的不稳定因素。选用不同的聚合物骨架：采用较大几何形状的微柱体来简化蛋白质稳定性的研究与评价。由湿度引起的不稳定性改变固体药物中的含水量，是蛋白质处于非伸展状态以及直接阻断其不稳定机制。锌离子与人生长激素形成不溶性沉淀可提高蛋白质稳定性加入添加剂，可以改变聚合物的吸水量两种常见共价聚集的机制：固体蛋白质在湿环境中二硫键的破环由甲醛介导的聚集过程由酸诱导的蛋白不稳定性提高PLGA包封蛋白稳定性的最直接方法是调节处方以提高微环境的pH值。避免由酸诱导的BSA的物理聚集的方法增加聚合物的通透性，从而使PLGA的水解产物——水溶性酸释放出来降低聚酯的降解速率加入适当添加剂，中和聚合物的降解产物——弱酸三、蛋白质类药物新型给药系统白细胞介素1α（IL-1α）PLGA微球的制备：非注射给药系统鼻腔给药系统鼻腔黏膜的特点：鼻腔给药系统存在的问题：吸收促进剂口服给药系统（胰岛素）其他给药系统经皮给药系统：离子导入技术：指电荷或中性分子在电场作用下迁移进皮肤的过程。肺部给药系统：存在问题：长期给药后安全性评估；肺吸收分子大小的限值；促进吸收的措施；稳定的蛋白质药物的处方设计方法四、蛋白质类药物制剂的评价方法4.2制剂中药物的活性测定4.3制剂中药物的体外释药速率的测定影响药物释放行为的因素（以微球为例）药物对释放的影响制备工艺对释放的影响4.4制剂的稳定性研究：物理稳定性和化学稳定性4.5体内药动学研究：对于非静脉给药的控缓释制剂的体内药动学试验可考虑选择放射标记法测定血浆中药物的量，该方法灵敏度高，适合多数蛋白质类药物体内血药浓度的测定。4.6刺激性及生物相容性研究：根据我国SFDA（StateFoodandDrugAdministration）药品注册管理办法规定，皮肤、粘膜及各类腔道用药需进行局部毒性和刺激性试验，各类注射（植入）途径给药剂型除进行局部毒性和刺激性试验外还需进行所用辅料的生物相容性研究，以确保所用辅料的安全性。参考文献Section2疫苗种类儿童注射疫苗小儿麻痹糖丸口服小儿麻痹糖丸可预防婴儿瘫，即医学上的“脊髓灰质炎”。现在服用的均是白色三价混和疫苗，出生后满2月，初服，以后每隔1月服两次，连服两次，4岁加强1次不能接种这种疫苗的宝宝有：患严重疾病、发热或有过敏史(特别是有鸡蛋过敏史者)不得接种。百白破混合制剂注射百白破混合制剂可预防百日咳、白喉、破伤风。这三种疾病可严重威胁小儿的健康与生命。接种一般是在婴儿出生满3个月时进行，初种必须注射3针，每次间隔4～6周，孩子1岁到2岁时再复种1次。百白破的禁忌：1.有癫痫、神经系统疾患及抽风史者禁用；2.急性传染病（包括恢复期）及发热者暂缓注射麻疹疫苗注射麻疹疫苗可预防麻疹。第一次接种应在婴儿满8个月，到2岁、7岁、12岁时再进行复种。强免的疫苗疫苗计划外疫苗成人可注射的疫苗THEEND,一、概述由湿度引起的不稳定性改变固体药物中的含水量，是蛋白质处于非伸展状态以及直接阻断其不稳定机制。锌离子与人生长激素形成不溶性沉淀可提高蛋白质稳定性加入添加剂，可以改变聚合物的吸水量两种常见共价聚集的机制：固体蛋白质在湿环境中二硫键的破环由甲醛介导的聚集过程由酸诱导的蛋白不稳定性提高PLGA包封蛋白稳定性的最直接方法是调节处方以提高微环境的pH值。避免由酸诱导的BSA的物理聚集的方法增加聚合物的通透性，从而使PLGA的水解产物——水溶性酸释放出来降低聚酯的降解速率加入适当添加剂，中和聚合物的降解产物——弱酸非注射给药系统鼻腔给药系统鼻腔黏膜的特点：鼻腔给药系统存在的问题：