细胞凋亡的概念细胞的死亡方式细胞坏死与凋亡的差异NecrosisandapoptosisScanningelectronmicrographsofapoptoticbodies凋亡意义凋亡细胞的生化改变内源性核酸内切酶的作用核小体电泳法检测凋亡—DNALadderCaspases功能效应型凋亡诱导因素细胞凋亡的调控(一)细胞凋亡信号1、生理性凋亡信号：激素、生长因子直接作用:糖皮质激素、甲状腺素、TNF激素、生长因子的间接作用:促肾上腺皮质激素死亡受体介导~线粒体介导~内质网介导~1．死亡受体通路■死亡受体TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。■通路（pathway）由胞外TNF超家族的死亡配体引发（TNF-a、FasL、TWEAK、TRAIL）死亡受体介导的凋亡通路死亡受体介导的通路Fassignalpathway+神经酰胺24h诱导因素线粒体内、外膜之间的通透性转换孔(permeabilitytransitionpore,PTP)开放，正常，绝大多数关闭。DNA断裂3.内质网通路(endoplasmicreticulumialpathway)（三）细胞凋亡的执行(四)细胞凋亡的基因调控第一个被确认的抑制凋亡基因229aa构成（鼠236）分布在线粒体内膜，细胞内膜表面等处Bcl-2抗凋亡机制2．P53-----野生型诱导凋亡：在G1期发挥检查点功能→有缺陷DNA→启动修复→修复失败→启动凋亡P53=molecularpolicemanP53野生型诱导凋亡3.c-myc，Bcl-xc-myc转录调节因子依赖GFBcl-xBcl-xl抑凋亡Bcl-xs促凋亡（五）吞噬细胞对凋亡细胞的识别吞噬正常机体：细胞生长与死亡的平衡疾病：细胞凋亡相对不足细胞凋亡过度细胞凋亡不足与过度并存已知的凋亡相关性疾病凋亡相对不足㈠细胞凋亡不足2、细胞凋亡不足与病毒感染性疾病3、细胞凋亡不足与自身免疫疾病——胸腺对T细胞正负选择障碍正选择：与非已抗原结合的单阳性T细胞保留存活，进入外周T细胞库负选择：与自身抗原结合的双阳性T细胞被凋亡清除细胞凋亡过度1．细胞凋亡过度与AIDSHIV引起AIDS：艾滋病，获得性免疫缺陷综合征(acquiredimmunodeficiencysyndrom)CD4+细胞被选择性破坏，引起免疫功能缺陷CD4+淋巴细胞凋亡机制HIV引起CD4+细胞凋亡2.细胞凋亡过度与心血管疾病心肌缺血、缺血-再灌伤所致心肌细胞死亡：心肌细胞凋亡可能机制：氧化应激、钙超载、p53基因激活Fas受体上调3.神经退行性疾病Alzheimerdisease，Parkinsondisease,多发性硬化症等(AD,阿尔茨海默病,早老性痴呆）细胞凋亡神经元丧失引起神经元凋亡的因素：β-淀粉样蛋白、钙超载、氧化应激及神经生长因子分泌不足等神经元凋亡的发生机制：FasP53c-jun、c-fos细胞凋亡不足与过度并存细胞凋亡在疾病防治中的作用本章目的要求内源性核酸内切酶的作用死亡受体介导~线粒体介导~内质网介导~1．死亡受体通路■死亡受体TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。■通路（pathway）由胞外TNF超家族的死亡配体引发（TNF-a、FasL、TWEAK、TRAIL）(四)细胞凋亡的基因调控2、细胞凋亡不足与病毒感染性疾病CD4+淋巴细胞凋亡机制