第六章胺类药物分析学习目标知识目标：了解对氨基苯甲酸酯类药物，酰胺类药物，苯乙胺类药物的结构特征理解盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素的构性关系与质量分析方法的联系掌握盐酸普鲁卡因、对乙酰氨基酚、肾上腺素的鉴别试验、杂质检查方法和含量测定方法能力目标：根据胺类药物的化学结构，能够选择相应的鉴别、杂质检查及含量测定方法依据药典，能够正确分析胺类药物质量胺类药物涉及面广，国内外药典收载品种较多。依据化学结构，胺类药物包括芳胺类、芳烃胺类、脂肪胺类、磺酰胺等。本章重点讨论其中的对氨基苯甲酸酯类药物、酰胺类药物以及芳烃胺类药物中的苯乙胺类药物。这三类药物的化学结构中均具有苯环和氨基，有些药物还含酚羟基、芳伯氨基等官能团，这些官能团是选择药物质量控制方法的重要依据。第一节对氨基苯甲酸酯类药物的分析对氨基苯甲酸酯类药物具有对氨基苯甲酸酯母核，基本结构如下ORHNCOR12一、对氨基苯甲酸酯类药物结构与性质、分析方法的关系（重点，掌握）1.弱碱性：多具有脂烃胺侧链且为叔胺氮原子，显弱碱性，能与生物碱沉淀剂发生沉淀反应，可用非水碱量法测定含量。2.芳伯氨基特性：多具有芳伯氨基，可发生重氮化－偶合反应，可与芳醛缩合反应。3.水解特性：具有酯键或酰胺键，易水解，影响药品质量。4.紫外吸收特性二、鉴别试验（重点）（一）重氮化-偶合反应/芳香第一胺反应（掌握）分子结构中具有芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物，可在酸性条件下与亚硝酸钠试液作用，发生重氮化反应，生成的重氮盐再与碱性β-萘酚偶合生成橙红色偶氮化合物，此即为芳香第一胺反应，属于“一般鉴别试验”。中国药典（2010年版）收载盐酸普鲁卡因、盐酸普鲁卡因注射液、注射用盐酸普鲁卡因、苯佐卡因均可采用此法鉴别。盐酸丁卡因不具有芳伯氨基，无重氮化-偶合反应，但其结构中的芳香仲胺在酸性溶液中也可与亚硝酸钠发生反应，生成乳白色的N-亚硝基化合物沉淀，可与含有芳伯氨基的同类药物区别。（二）水解产物的反应（掌握）具有酯结构的本类药物，可在碱性条件下水解，利用其水解产物进行鉴别。盐酸普鲁卡因即采用此法鉴别。盐酸普鲁卡因在碱性溶液中可水解生成普鲁卡因白色沉淀，沉淀加热变为油状物；继续加热，普鲁卡因的酯键水解，产生的二乙氨基乙醇碱性气体能使湿润的红色石蕊试纸变蓝；加热至油状物消失后，生成可溶于水的对氨基苯甲酸钠，溶液放冷，加盐酸酸化，即析出对氨基苯甲酸白色沉淀，此沉淀能溶于过量的盐酸。（三）氯化物反应（熟悉）盐酸普鲁卡因与盐酸丁卡因的水溶液显氯化物的鉴别反应，氯化物鉴别反应作为一般鉴别试验收载于药典附录。（四）碘仿反应（熟悉）苯佐卡因在氢氧化钠试液中加热，水解后生成的乙醇与碘发生碘仿反应，发生碘仿臭气，同时有黄色沉淀析出。（五）硫氰酸盐反应（了解）盐酸丁卡因溶于醋酸钠溶液后与硫氰酸铵反应，产生熔点为131℃的白色结晶。（六）红外吸收光谱法（了解）三、杂质检查（次重点）（一）盐酸普鲁卡因的酸度检查（了解）检查原因：控制生成过程中可能引入的酸性杂质及贮存过程中可能水解产生的游离酸。检查方法：加甲基红指示液1滴，如显红色，加0.02mol/L氢氧化钠滴定液0.20ml，应变为橙色。（二）盐酸普鲁卡因注射液的pH值检查（了解）检查原因：盐酸普鲁卡因水溶液在pH=3.5～4.5条件下较稳定。（三）盐酸普鲁卡因注射液中的对氨基苯甲酸检查（掌握）检查原因：控制制备过程中由于发生水解反应生成的对氨基苯甲酸，其最终产物会使注射液变黄，导致药物疗效下降，甚至会增加毒性。检查方法：高效液相色谱法，限度不得超过1.2％。四、含量测定（重点）（一）亚硝酸钠滴定法（掌握）1.原理芳伯氨基药物在酸性溶液中与亚硝酸钠定量反应，生成重氮化合物。某些药物含潜在芳伯氨基，须先经水解或还原得到芳伯氨基，再进行测定。2.反应条件（1）温度。室温（10℃～30℃）滴定。（2）酸度。加入盐酸的量一般为芳胺类药物与酸的摩尔比约等于1：2.5～6.0。（3）滴定速度与方式。先将滴定管尖端插入液面下约2/3处，一次将大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌条件下迅速加入，在近终点时，将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端后，缓缓滴定至终点。近终点时，注意充分搅匀再观察。（4）溴化钾。加入适量溴化钾（2g）以加快重氮化反应速度。（5）芳伯氨基的碱性。芳伯氨基的碱性较弱，重氮化反应速度就快；反之亦然。3.指示终点的方法（1）永停滴定法。中国药典规定用永停法指示亚硝酸钠滴定法的终点。（2）电位滴定法。美国药典采用此法。（3）外指示剂法。常用碘化钾-淀