236细胞增殖(cellproliferation)8细胞周期(cellcycle)图1细胞周期过程2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人PaulNurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖13周期素(cyclin)“油门”性质:属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶类型:CDK家族有9种成员（CDK1~9）CDK的激活是细胞周期运行的直接动力-CDK与相应的cyclin结合才能被激活-不同阶段有相应的cyclin/CDKCyclin-CDK复合物及其相关蛋白Cyclins相关CDKs细胞周期作用相关蛋白低物降解ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2F，p21，PCNARbubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbubiquitinCCDK8G1--PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbPESTECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbPESTF-S---G-G1---HCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6-细胞增殖异常不同阶段的cyclin/CDK复合物CDK活性的影响因素202122P53促进CDI中的P21cip1表达24细胞外信号对细胞周期的调控27282930311．细胞周期驱动机制失控■Cyclins的过表达（Overexpressionofcyclins）肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。【CyclinD1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因）▲基因扩增（CyclinD1过表达的主要机制）乳腺癌、胃癌、食道癌存在CyclinD1基因扩增过度。■CDK表达异常主要见于CDK4、CDK6过表达。CDK4↑+cyclinD结合↑CDK4/cyclinD↑CDKs表达↑pRbpRb磷酸化↑细胞增殖过度E2F↑G1/S过渡加速细胞增殖异常细胞增殖异常表人类肿瘤p53基因突变热点和频率肿瘤型突变频率（%）突变热点肿瘤型突变频率（%）突变热点肺癌56157，248，273前列腺癌30不确定结肠癌50175，245，248，273肝细胞癌45249食道癌45不确定胶质癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宫内膜癌22248皮肤癌44248、278甲状腺癌13248、273胃癌41不确定白血病12175、248头颈鳞癌37248宫颈癌7273膀胱癌34280软组织肉瘤31不确定39凋亡相关基因激活41凋亡细胞(扫描电镜)凋亡细胞(透射电镜)43“梯”状条带(ladderpattern)细胞凋亡的生化改变:■Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员(Caspase1-14)。表1细胞凋亡与细胞坏死的比校5253apoptosisapoptosisapoptosis5758596061626364656667686970717273抑制凋亡基因7576777879808182838485868889细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。919293949596■内源性核酸内切酶激活凋亡信号可通过下列环节诱导细胞凋亡1．氧化损伤（Oxidationdamage）氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。【Mechanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内切酶,启动细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。2．钙超载（Calciumoverload）3．线粒体损伤（Mitochondriadamage）4．死亡受体的激活1．死亡受体通路（Extrinsicorcytoplasmicpathway）■死亡受体TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。■通路（pathway）细胞凋亡异常1.Caspases■Caspase属于半胱氨酸蛋白酶家族，14个成员(Caspase1-14)。►细胞凋亡的调控机制1．Bcl-2基因家族（Bcl-2Family&regulatingfunctions）细胞凋亡抑制除了参与肿瘤的发病过程，也涉及癌细胞的转移发生。HIV感染导致CD4+淋巴细胞发生凋亡的相关因素：1）HIV的基因产物GP120能直接启动CD4+淋巴细胞的死亡程序2）合胞体形成：3）Fas基因表达上调4）T细胞激活激活诱导的细胞死亡5）细胞因子：受感染的Mφ释放TNF增多6）tat蛋白：诱导CD4+淋巴细胞产生OFR，增强