中药提取物粉末物理指纹谱研究及应用[摘要]中药口服固体制剂原辅料的物理性质与产品质量密切相关。该文借鉴中药化学指纹图谱的概念，提出构建中药提取物粉末物理指纹谱的方法，物理指纹谱由5个一级指标(堆积性、均一性、流动性、可压性和稳定性)和12个二级指标(松密度、振实密度、粒径以三七总皂苷(PNS)提取物为例，介绍了物理指纹谱在不同来源或不同批次提取物粉末质量一致性评价中的应用，通过对12个二级指标的集成，构建参数指数、参数轮廓指数和良好可压性指数，用于预测PNS提取物粉末及其与常用药用辅料构成的制剂处方的压缩特性，为中药粉末质量评价和中药固体制剂处方开发及工艺控制提供新的思路。[关键词]中药提取物;物理指纹谱;粉末表征;质量一致性;质量源于设计中药质量评价及控制是制约中药产品现代化和标准化的关键问题之一[1]。现有中药质量评价方法可分为内在质量评价法和外在质量评价法。内在质量评价是采用生物学手段评价中药临床疗效和毒副作用;外在质量评价是采用物理化学手段评价中药的组成含量等理化特性。随着对中药效应成分复杂性、模糊性和不确定性认识的深入，大量先进的分析方法应用于中药质量控制，如多指标成分定性定量[2]、标准物质替代技术[3]、多维多息指纹图谱[4]、化学生物学技术联用[5]、模式识别和计量学技术[6]等，为中药整体全面质量控制奠定了基础。在中药生产和制剂成型过程中，药物粉末作为口服固体制剂的原料输入生产系统，其质量会随制药工序传递至最终产品，进而影响制剂产品的疗效。Maderuelod等[7]研究表明羟丙基甲基纤维素(HPMC)的粒径大小影响卡托普利骨架型缓释片的体外释放行为，HPMC粒径越小越有利于凝胶骨架的形成，并可降低药物释放的速度。阮克萍等[8]以中药川参方压片工艺为研究对象，发现片剂的抗张强度主要受粉体粒径、粉体含水量和压片压力的影响，川参方片剂的最佳制备工艺为压片力1300kg，粉体粒径125μm，粉体含水量45%。根据粉末物理性质的变化，可预先对处方组成或工艺参数进行定量调节和预测，以确保产品质量均一稳定。本课题组前期研究发现，受原料、制备工艺的影响，同品种不同批次或不同来源的中药提取物物粉末不仅化学性质存在差异，而且物理性质也存在波动。为更好地理解并控制中药提取物质量，本文借鉴中药化学指纹图谱方法[910]和SuéNegre等提出的SeDeM专家系统[1113]，通过对反映中药粉体流动性、润滑性、可压性等关键物理质量属性指标的测试，建立中药提取物粉末的物理指纹谱，用以评价中药提取物粉末质量一致性，预测中药提取物粉末和固体制剂用辅料之间的压缩兼容性，为中药粉末质量控制和中药固体制剂处方及工艺开发奠定基础。1材料振实密度仪(HY100，丹东市皓宇科技有限公司)，激光粒度分布仪(BT2001，丹东百特仪器有限公司)，粉末流动性测定仪(BEP2，英国Copley公司)，快速水分测定仪(MA35，德国Sartorius公司)。三七总皂苷(PNS)提取物粉末(南京泽朗生物科技有限公司，批号ZL20150524，ZL20150518，ZL20150120;武汉远成共创科技有限公司，批号98256;云南三圣药业有限公司，批号20140502)。2原理与方法21粉末物理质量属性确定根据中药提取物粉末自身物理性质以及药用功能，将粉末物理质量属性分为5个方面，即堆积性、均一性、流动性、可压性和稳定性，作为中药提取物粉末物理指纹谱的一级指标。堆积性用松密度(Da)和振实密度(Dc)2个质量指标表征，表示粉末堆积能力，此外还可用于其他物理质量指标的计算。均一性用粒径小于50μm的粉体粒子所占百分比(%Pf)和相对均齐度指数(Iθ)表征，它们表示粉末粒径分布均匀程度，影响粉末的润滑性及所制成制剂的剂量。流动性以豪斯纳比(IH)、休止角(α)和粉末流动时间(t″)表征。可压性以颗粒间孔隙率(Ie)、卡尔指数(IC)和内聚力指数(Icd)3个指标表征。稳定性以干燥失重(%HR)和吸湿性(%H)表征，它们影响粉末的润滑性能和所制成制剂的稳定性。由Da，Dc，%Pf，Iθ，IH，α，t″，Ie，IC，Icd，%HR和%H共12个可定量测量参数构成中药提取物粉末物理指纹谱的二级指标，相关计算方法见表1。22粉末物理质量指标的测定方法中药粉末物理指纹谱二级质量指标的测定首选法定标准(如药典)收载方法，本文采用的测定方法如下。松密度(Da)[15]：取洁净、干燥的250mL量筒，将100g待测粉末缓慢地加入到量筒中，轻轻抹平粉末表面，读取待测粉末的体积(Va)。振实密度(Dc)[15]：将上述盛有待测粉末的量筒固定在振实密度仪上，经1250次振动后读取待测粉末的体积(Vc)。粒径相对均齐度指数(Iθ)[15]：使用激光粒度分布仪，取适量待测粉末，置于激光粒