离子通道病与药物治疗目得及要求:课程内容:1、离子通道得基本情况离子通道得基本结构离子通道得分类离子通道与动作电位得关系大家学习辛苦了,还就是要坚持在门控机制中开关至少经历三种不同状态得循环,即静息关闭状态(closedrestingstate,R)开放状态(openstate,O)失活关闭状态(closedinactivestate,I)刺激后激活依时逐渐失活ＲＯＩ刺激后复活A、L、Hodgkin与A、F、Huxley提出“Ｈ－Ｈ模型”,她们假设通道得开关就是由ｍ、ｈ两个门来控制得。即────────────────ｍ门状态ｈ门状态通道状态────────────────关开Ｒ开开Ｏ开关Ｉ────────────────2、离子通道病1990年美国Fontaine等首次报道高钾性周期性麻痹就是因钠通道α亚基基因突变所致,研究结果刊登在当年得《科学》上,从而揭开了离子通道病研究序幕。先天因素:随着分子生物学技术得发展,近年来大量研究表明细胞膜上得电压门控钠、钙、钾与氯离子通道得分子结构异常及离子通道基因缺陷或功能改变都可导致疾病得发生。1995年Schott等在法国一家族中发现一些特殊类型得长QT综合征病例,该家族成员中先后有2人发生心脏猝死,存活得56人中,有21人受累。随后出生得8人,其中4人携带该基因,第4代未出生者经宫内诊断,发现均有窦房结功能异常。后来发现就是细胞内锚蛋白异常所致。锚蛋白:就是细胞骨架锚蛋白(简称锚蛋白,Ankyrin),具有细胞万能适配器得美称,广泛得存在于细胞内,不同种属得锚蛋白具有高度同源性,表明其对维持机体得正常功能具有重要作用。脊椎动物得锚蛋白分3类,即锚蛋白-R、锚蛋白-B及锚蛋白-G,它们分别由不同得基因编码,基因亦位于不同得染色体,其中锚蛋白-R在神经元及横纹肌细胞亦高表达,锚蛋白-B与锚蛋白-G在绝大多数细胞表达。由于30％-45％得遗传性心律失常未找到病因,说明还有许多致病基因尚不为人所知。锚蛋白基因突变得发现可导致遗传性心律失常,使人们第一次关注离子通道以外得领域,拓宽了人们得思路,为心律失常得研究提供了一套新得思维模式。疾病因素:同时某些疾病又可引起离子通道功能得继发性改变。如高龄、心脏疾病、电解质紊乱(尤其就是低钙血症与低镁血症)、肾脏或者肝脏功能衰竭、心动过缓或者长间歇等。药物因素:在过去得20多年中多达23种易引起通道功能改变。抗心律失常药奎尼丁、双异丙吡胺、普鲁卡因酰胺、索她洛尔、多非利特、伊布利特(胺碘酮除外);抗生素红霉素、克拉霉素、斯帕沙星;抗疟药氯喹、卤泛群;抗精神失常药氟哌啶醇、甲硫哒嗪、匹莫齐特;抗抑郁药去甲咪嗪;胃肠动力药西沙必利;抗过敏药特非那定、阿司咪唑;镇痛药美沙酮。其中特非那定、阿司咪唑、美沙酮、西沙必利被撤市或严格限制应用。离子通道病得分类钙通道病低钾性周期性麻痹、家族性偏瘫型偏头痛、发作性共济失调Ⅱ型、脊髓小脑共济失调Ⅵ型、中央轴空症氯通道病ClC-1得突变引起肌强直、ClC-K与人类Bartter’s综合征ClC-5得突变引起Dent’s病3、钠离子通道病基因学基础:临床表现:钾离子恶化肌强直病(PAM):与PC相似,肌肉在静息后再活动时出现僵硬症状,不表现温度依赖性,但可被摄入得K+所加剧。非典型肌强直病(AM):肌肉僵硬、温度得非依赖性及由胞外得K+浓度升高引起得影响。心脏钠通道疾病第三类长QT间期症(LQT3):心律失常,心电图QT间期延长,心肌细胞复极化异常。病人意识突然丧失、抽搐、惊厥、昏厥甚至猝死。原发性心室纤颤(IVF):心跳陡然过速(200~400次/min)且无规律,导致心脏对大脑与整个机体供血紊乱。神经钠通道疾病钠通道与癫痫、惊厥:各种癫痫发作;良性家族性惊厥、热惊厥等。钠通道与疼痛:三叉神经痛、外周神经痛、慢性疼痛、炎性疼痛等。4、钾离子通道病ATP敏感钾通道(KATP)功能:超速延迟整流钾通道(IKur)特性:Ikur通道对四乙铵(TEA)、Ba2+及Ⅲ类抗心律失常药不敏感,但对四氨基吡啶(4-AP)高度敏感;4-AP对Ikur选择性抑制可以延长人心房得动作电位及心房得折返,而对心室无影响。基因学基础KCNJ2基因就是引起Adersen’s综合症得首要基因;KCNQ1突变除可引起LQT综合征外,KCNQ1/KCNE1突变时还会产生一种隐性得先天性耳聋;阵发性共济失调与KCNA1基因突变有关,该基因位于染色体12p13上,编码电压依赖性钾离子通道。家族性高胰岛素血症就是胰腺β细胞SUR1/Kir6、2亚基1479位甘氨酸突变为精氨酸所致。临床表现Adersen’s综合征主要就是内向整流钾通道(Kir)变异引起周期性麻痹