·大会交流·多发性内分泌肿瘤的分型诊断和外科治疗吕云福570311海南，海南省人民医院普外科1903年，Erdheim首次通过尸检报道一个垂体腺瘤(肢端肥大症)合并3个甲状旁腺增生的病例，此后陆续也有报道。1968年，Steiner等引入了多发性内分泌肿瘤(multipleendocrineneoplasia,MEN)这一名词。MEN是指同一个体在多个不同的内分泌腺体中先后或同时发生肿瘤(增生)，其临床表现以功能亢进为特征，是一种遗传性疾病。它分为MEN-1和MEN-2两型(图1)。1型最先受累的是甲状旁腺、表现的症状是甲状旁腺机能亢进(甲旁亢)，其次是胰腺内分泌肿瘤和垂体腺瘤。2型最先受累的是甲状腺、表现的症状是甲状腺髓样癌(MTC)，其次是嗜铬细胞瘤和有或无甲旁亢。甲旁亢胰腺内分泌肿瘤垂体瘤MEN-1表现(三联症)MEN甲状旁腺肿瘤甲状腺髓样癌嗜铬细胞瘤2aMEN-2粘膜神经瘤骨骼畸形马凡氏体征2b图1MEN分类及主要表现1MEN-1型1953年，Underdahl报道8例垂体腺瘤,同时有甲状旁腺增生和胰腺胰岛素瘤。1954年，Wermer提出Underdahl所报道的病例是一种显性遗传性疾病，于是该病被称为Wermer综合征，后又被命名为MEN-1[1]。若有一个一级亲属也患有上述3种内分泌肿瘤中的一种则可诊断为家族性MEN-1，若缺乏家族史可诊断为散发的MEN-1。现巳知MEN-1是一种常染色体显性遗传家族性肿瘤综合征，患病率为1/3万～1/5万[2]。1.1诊断1.1.1临床诊断MEN-1可出现20余种不同的内分泌和非内分泌肿瘤，临床表现多样性，至今无统一的临床表现[1]。一般认为，一个患者出现2个MEN-1主要相关腺体受累的表现，就可能疑为MEN-1。经典的临床表现是由甲旁亢，胰腺内分泌肿瘤和垂体腺瘤组成的三联征[3]。原发性甲旁亢作为首发症状占90%以上，甲状旁腺肿瘤通常是多中心的，主要表现为多结节性增生。胰腺内分泌肿瘤约占60%，绝大多数肿瘤体积小，35％～50％无功能[4]，无临床表现，一般为良性。还有＜5％可发生Zollinger-Ellison综合征[5]。垂体腺瘤相对较少，约占30%，其中以分泌泌乳素的垂体腺瘤最多见，其次为生长激素瘤，垂体癌在MEN-1中十分罕见。目前发现，在MEN-1中尚可合并其他内分泌器官肿瘤，包括支气管，胃肠道和胸腺的类癌，肾上腺皮质肿瘤，还可累及非内分泌组织，如脂肪瘤、血管神经瘤、胶质瘤。1.1.2基因诊断1997年，美国国立卫生研究院和欧洲MEN-1研究联合体将MEN-1的致病基因成功克隆到MEN-1后，绝大部分MEN-1家系患者中都发现了该基因的突变，从而确定了MEN-1基因与MEN-1型的因果关系[6]。MEN-1是一种抑癌基因，位于染色体11q13,全长9kb，包含10个外显子，编码610个氨基酸蛋白-menin蛋白[2]。13个区域是MEN-1惟一可能的遗传基因[7]。自从发现MEN-1基因以来，已发现了400余种MEN-1基因突变类型，大部分突变都造成编码蛋白menin的长度改变，不能正常表达，并容易降解，它的缺失使细胞增殖的信号无法传递，从而使细胞生长失去有效调控，最终导致肿瘤发生。MEN-1基因的发现为认识该病的发生机制及早期诊断提供了极大帮助，约85%的MEN-1能检出MEN-1突变基因。对怀疑或临床诊断MEN-1的患者可进行整个MEN-1基因的测序，即从外周血淋巴细胞中提取基因组DNA，运用PCR直接测序技术检测位于11q13的MEN-1基因所有9个编码外显子的基因序列，再用亚克隆测序验证所发现的突变基因。1.1.3影像诊断B超、CT、MRI、不仅对诊断有利[8]，对随访也是必需的[9]。1.1.4实验室诊断定性诊断主要依据生化检测，包括空腹胃泌素、胃酸、血糖、血钙、胰岛素水平测定等，定位诊断相对困难。1.2外科治疗应依据不同病变及病程的不同阶段进行选择，包括药物治疗和手术干预。外科手术的主要目的是预防术后复发和治疗致死性肿瘤，同时要避免低血钙，改善患者的生存质量[10]。甲旁亢以纠正高血钙为主、首选手术，但术后有较高的复发率，故术中一定要全面探查4个腺体，并沿甲状旁腺下降途经仔细寻找有无额外甲状旁腺，将异常甲状旁腺予以摘除。国外推荐行甲状旁腺全切除加部分腺体自体移植并同时行经颈的胸腺次全切除术，以防胸腺类癌的发生[10]。而国内大多采用甲状旁腺次全切除术。类癌是MEN-1中惟一直接致死的肿瘤，对已发生胸腺类癌的患者应行扩大的胸腺全切除术，包括清扫纵膈淋巴结。国外报道MEN-1中最常见的胰肠内分泌肿瘤是胃泌素瘤，但国内资料显示胰岛素瘤的发生率占第一位。30岁以前的恶性胰岛