药物成瘾目录一、简介成瘾性药物大家有疑问的，可以询问和交流1.出现耐受性1.药物疗法三、发病机制三、发病机制Fig.1Genepriminganddesensitization(1)组蛋白Fig.2Schemeofpost-translationalmodificationsofhistones.Fig.3Epigeneticregulationbydrugsofabuse(2)组蛋白乙酰化Fig.4Epigeneticbasisofdrugregulationofgeneexpression.长期可卡因摄入也可诱导伏隔核中sirtuins表达2种去乙酰化酶:SIRT1和SIRT2。(2)组蛋白甲基化Fig.5SchemadepictingregulationofGABAAreceptorsubunitgeneexpressioninNActhroughcross-talkbetweenhistoneacetylationandrepressivemethylation.(1)DNA甲基化(2)DNA甲基化对成瘾的作用(2)DNA甲基化对成瘾的作用(1)非编码RNA(2)非编码RNA在成瘾中的作用2.药物成瘾的多巴胺机制（1）神经系统的奖赏机制和强化机制（2）多巴胺通路：脑内DA神经元主要集中：中脑的黑质致密区(SNC)中脑腹侧被盖区(VTA）下丘脑及其脑室周围脑内DA受体种类：D1受体家族：D1、D5（与激动型Gs蛋白结合，激活腺苷环化酶及cAMP）D2受体家族：D2、D3、D4（与抑制型Gs蛋白结合，激活腺苷环化酶及cAMP）D1GsACcAMPcAMP.PKA使DARPP-32磷酸化底物(靶)蛋白磷酸化蛋白磷酸酶Ⅰ的去磷酸化作用产生生理效应多巴胺转运体：多巴胺转运体(DAtransporter,DAT)位于DA神经元突触前膜中,重摄取DA,终止其生理效应。是成瘾药物的作用靶点之一。（1）可卡因：在正常生理状态下，DA和Na+与突触前膜DAT上相应的位点结合，DAT把DA由突触间隙转运到胞内储存起来。可卡因和Na+在DAT上的结合位点相同，当可卡因存在时，它与Na+竞争性结合同一位点，使得DAT无法与DA正常结合，导致DA在突触间隙累积，使神经纤维持续性兴奋，从而让使用者产生快感。（2）苯丙胺类药物：苯丙胺类物质作为“伪”递质，通过DAT进人神经元和神经末梢。可促使突触前DA加快释放，增加突触间隙DA的浓度，使高于生理水平的DA作用于相应DA受体，产生神经适应性和成瘾依赖行为。取代细胞内和囊泡内的DA结合于单胺转运体，抑制DA的再摄取，最终导致神经元末梢DA的耗竭。（3）鸦片类毒品：鸦片类毒品进入体内后,与位于中枢不同脑区内的抑制性GABA能神经元突触前膜上的阿片受体结合,激活阿片受体,实现对GABA能神经元的突触前抑制，当神经冲动到来时,从GABA能神经元释放的GABA减少,从而降低GABA能神经通路对奖赏环路中位于中脑腹侧被盖区的多巴胺能神经元的抑制作用。3.药物成瘾的基因表达调控：毒品药物通过多巴胺受体影响细胞内信号转导通路，进而影响基因的表达。（1）c-fos（2）CRE（1）c-fos：立即早期基因（IEG）属于癌基因，IEG能对神经递质、激素、神经冲动等外界刺激在数分钟内作出反应、进行表达,故亦称之为初级反应基因。c-fos家族、c-jun家族、c-myc家族和c-egr家族。转录因子Fos→与Jun形成异源二聚体AP1→与靶基因调控区结合。ΔFosB属Fos家族成员，为FosB异构体。在急性毒品作用下ΔFosB的表达量暂时性升高，短时间内下降。但由于ΔFosB在体内的高度稳定性，随着长期、反复地使用毒品会诱发ΔFosB在伏核、尾壳核与强啡肽的中等棘神经原的积聚。ΔFosB的诱导表达可以增强动物的敏化性，增强对可卡因和吗啡的自主活动与奖赏效应。谷氨酸受体：ΔFosB通过作用于启动子调节GluRII受体蛋白的生成，GIuR11受体通过兴奋性神经元作用而引起特定区域内多巴胺释放增加，参与渴求等行为的调节。强啡肽：ΔFosB可以降低强啡肽的表达。细胞周期依赖激酶5（CDK5）：可卡因可能通过ΔFosB诱导CDK5的表达，从而促进伏核内突触生长，神经元结构改变。（2）CREB:结合于cAMP反应元件（CRE），激活一些基因，这些基因与长期记忆的形成有关。（1）依赖性：指随着反复地持续地施用毒品，机体的物理状态发生变化，如果一旦停止使用毒品机体将出现戒断症状。依赖性的最根本分子基础是cAMP信号通路的上调。急性鸦片刺激抑制神经原的cAMP信号通路慢性鸦片