I期临床试验II期临床试验1.II期临床试验应符合‘四性’原则：2.药效评定标准3.不良反应评价III期临床试验IV期临床试验对新药认识的阶段性大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流血浆药物浓度与药效一、血药浓度与药效相关性1地高辛血药浓度与药效、中毒及心室率2异烟肼血药浓度与药效、外周神经病变3苯妥英有效血浓度与癫痫发作4氯霉素血药浓度与毒性二、血药浓度与药效的无相关性血药浓度监测一、靶效应、靶浓度二、靶浓度的测定三、血药浓度监测的局限性1．游离血药浓度的测定测定血浆游离药物，可用下列方法：平衡渗透法超离心法超滤法凝胶滤过法药物与蛋白结合取决于：⑴药物与蛋白质的亲和力⑵药物浓度⑶蛋白质浓度⑷结合部位上是否有其它物质存在。1．唾液中药物浓度的测定与血浆血药浓度监测相比，其特点：⑴取样方便⑵血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为游离药物浓度⑶血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。四、血药浓度测定的适应范围治疗药物监测（TDM）三、TDM的方法HPLC荧光法放射免疫法荧光偏振免疫法四、TDM的注意事项1．测试技术和方法必须具有高灵敏性2．血药浓度测定，必须正确认识其临床意义和价值3．必须掌握好采药时间4．目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意义更大5．有些药物的代谢产物具有活性6．药物的旋光性7．样本必须及时测定。第3章临床药物动力学基础一、药物的体内过程1.药物的吸收(absorptionofdrug)1.1消化道吸收(gastrointestinalabsorption)1.2非消化道吸收(Non-GIabsorption)静脉给药肌肉注射皮下给药肺吸入皮肤给药2.药物的分布(distribution)3.药物的生物转化(biotransformation)4.药物的排泄(excretion)二、药物动力学基本概念1.2二室模型(two-compartmentmodel)2.动力学过程（速率过程,rateprocess)2.1一级速率(first-orderrate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数2.2零级速率（zero-orderrate)药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。公式：dc/dt=-K0积分后得：c=c0-K0tK0为零级消除速率常数2.3饱和动力学过程(Michaelis-Mentenkinetics：dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km为米氏常数，Vm为最大速率当Km>>c时，即在低浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vmc/Km这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。当当c>>Km时，即在高浓度时，M-M式可简化为：dc/dt=-Vm表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。)一房室模型二房室模型三、药物动力学的基本参数及意义意义：在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。体重70kg的人，血浆容积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。Vd分布情况3~5L药物主要分布在循环系统中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L分布在细胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)~40L分布细胞外液异烟肼0.6(0.4-0.7L/kg)100~200L分布‘深部’组织氯丙嗪20(2-20L/kg)2.清除率（Clearance,CL）指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV总清除率CLs=CLr+CLh+CLotherCLr肾清除率；CLh肝清除率。3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）K表示单位时间内体内药物消除的速率。K值具有可加性。Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)一级消除：t1/2=0.693/K零级消除：t1/2=c0/2K0K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)Ka是反映药物吸收快慢地一个指标。F反应药物吸收的程度，即吸收入体药物占所给药物的百分比。四、生物利用度与生物等效性(Bioavaliabilityandbioeqivalence)其它药代动力学参数计算一房室模型2.口服给药c=(e-Kt–e-Kat)tma