浙江大学博士学位论文西司他丁合成研究姓名：石晓华申请学位级别：博士专业：化学工程与技术指导教师：陈新志20050601摘要两司他丁是一种肾脱氢二肽酶抑制剂，其与亚胺培南复配的抗菌药物——泰能在临床上应用广泛。我国目前还没有西司他丁的工业化生产１：艺，开发其高效率低污染的合成工艺十分必要。本文对西司他丁的全合成工艺进行了研究，在设计并研究了西司他丁的两个关键中间体——Ｓ．（＋）．２，２．二甲基环丙烷甲酰胺和７．氯．２．氧代庚酸的合成路线的基础上，优化了西司他丁的合成过程。采用新工艺合成了２２一二甲基环丙烷甲酸。以异戊烯酸为起始原料，经酯化、环丙烷化、水解得到２，２．二甲基环丙烷甲酸，三步总收率为４８％。此路线避免使用氰化物，反应时间短，可降低生产成本。其中，采用超声波一乙酰氯协同催化，具有酯基的贫电子烯烃与活性较低的二溴甲烷也可以顺利进行环丙烷化反应。将这个催化体系用于其他烯烃的环丙烷化，结果表明，协同催化效果优于单一催化体系。改进了２，２．二甲基环丙烷甲酸的拆分及ｓ．（＋）．２，２．二甲基环丙烷甲酰胺的合成。首先，用Ｌ．肉碱盐酸盐拆分２，２．二甲基环丙烷甲酸，单次拆分收率２１．４％，产物的比旋光度为ｂＰ＋１３９．５。（ｃ＝ｏ．８５，ＣＨＣｌ３）。Ｓ－（＋）一２，２一二甲基环丙烷甲酸酰化后与氨水反应，得到Ｓ．（＋）．２，２一二甲基环丙烷甲酰胺，收率７６％。其次，在改进的拆分工艺中，直接用Ｌ广肉碱草酸盐拆分２，２．二甲基环丙烷甲酸。经酰化、酯化、部分结晶与氨解，得到ｓ一（＋）．２，２－二甲基环丙烷甲酰胺，熔点１３５．５４１３７．５℃，ｂＰ＋９５．５。（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３），总收率为１９．５％。Ｌ肉碱草酸盐拆分法与Ｌ肉碱盐酸盐拆分法相比，减少了离子交换与成盐两步，简化ｙＴ艺。最后，Ｒ一（一）一２，２．二甲基环丙烷甲酸酰化后进行消旋，收率８６％，对提高对映体利用率有重要意义。用动态法和激光监视技术测定了Ｓ．（＋）．２，２．二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇与水六种溶剂中的溶解度，并用半经验模型法对实验数据进行拟合，模型计算值与实验值吻合良好。根据溶解度数据对ｓ－（＋）－２，２．二甲基环丙烷甲酰胺的重结晶过程进行了优化，结果表明对于经手性草酸盐直接氨解制得的酰胺，用７０％乙醇水溶液重结晶，结晶收率８０％；经酰化、氨解制得的酰胺，乙酸乙酯的结晶效果较好，结晶收率７８％。改进了７．氯一２。氧代庚酸的合成。以二氯乙酸、１３．丙二硫醇与１一溴一５．氯一戊烷为起始原料，经酯化、成环、烷基化、氧化、酯交换得到７．氯．２．氧代庚酸，五步反应的总收率为３１％。其中，用１一溴一５．氯一戊烷代替１，５一二溴戊烷进行烷基化反应，１，３一二噻烷．２一羧酸乙酯的转化率达到９６％，有效抑制了卤代烷双端烷基化副产物生成。推测了ＮＢＳ氧化２一（５一氯戊烷）。１，３一二噻烷一２一羧酸乙酯的反应机理，提出氧化过程中起主要氧化作用的是ＮＢＳ与水生成的次溴酸，ＮＢＳ与氢溴酸反应生成的溴单质也起到一定的氧化作用。另外，还研究了格氏法合成７．氯．２．氧代庚酸的新工艺。１．溴．５，氯．戊烷制成单格氏试剂，与草酸二乙酯经加成、酸解得到７－氯．２．氧代庚酸乙酯，酯与甲酸在盐酸催化下进行酯交换，制得目的产物’７－氯一２．氧代庚酸，总收率为４３％。对格氏法合成７－氯－２－氧代庚酸乙酯的工艺条件进行了优化。提出利用亚硫酸氢钠与酮的加成反应，可将酮酸酯类化合物的烯醇式构型转化为酮式构型。最后完成了西司他丁的合成。ｓ．（＋）一２２．二甲基环丙烷甲酰胺与７＿氯一２一氧代庚酸经加成、脱水生成（＋）．（ｚ）．７．氯一２．（２０．二甲基环丙烷甲酰胺基）＊２一庚烯酸。本文用二甲苯做溶剂，提高了顺式与反式产物的比例，使收率由文献的２８％提高到３５％。用Ｌ半胱氨酸盐酸盐与（＋）．（ｚ卜７－氯一２．（２，２．二甲基环丙烷甲酰胺基）．２一庚烯酸为原料，经制备Ｌ．半胱氨酸的钠盐、硫醚化、离子交换、柱层析ＮＮＴＮ司他丁。收率６１％，ｋＰ＋１７．９。（ｃ－－－－０．５１，ＣＨ，ｏＨ），产物经１ＨＮＭＲ和１３ＣＮＭＲ表征，结构正确。本文采用Ｌ广半胱氨酸盐酸盐代替文献用的Ｌ胱氨酸，反应条件温和。关键词：西司他丁，２２一二甲基环丙烷甲酸，Ｓ一（＋）－２，２一二甲基环丙烷甲酸，ｓ一（＋）一２，２一二甲基环丙烷甲酰胺，７一氯．２．氧代庚酸，环丙烷化，格氏法，拆分，消旋，溶解度ＡｂｓｔｒａｃｔＣｉｌａｓｔａｔｉｎｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆ