一个抑制肿瘤的连续模型-------艾丽斯H·伯杰，阿尔弗雷德G.Knudson与皮埃尔保罗潘多尔菲今年，也就是2011年，标志着视网膜母细胞瘤的统计分析的第四十周年，首次提供了证据表明，肿瘤的发生，可以由两个突变发起。这项工作提供了“二次打击”的假说，为解释隐性抑癌基因（TSGs）在显性遗传的癌症易感性综合征中的作用奠定了基础。然而，四十年后，我们已经知道，即使是部分失活的肿瘤抑制基因也可以致使肿瘤的发生。在这里，我们分析这方面的证据，并提出了一个关于肿瘤抑制基因功能的连续模型来全方位的解释肿瘤抑制基因在癌症过程中的突变。虽然在1900年之前癌症的遗传倾向已经被人认知，但是，是在19世纪曾一度被忽视的孟德尔的遗传规律被重新发现之后，癌症的遗传倾向才更趋于合理化。到那时，人们也知道，肿瘤细胞中的染色体模式是不正常的。接下来对癌症遗传学的理解做出贡献的人是波威利，他提出，一些染色体可能刺激细胞分裂，其他的一些染色体a可能会抑制细胞分裂，但他的想法长期被忽视。现在我们知道，这两种类型的基因，都是存在的。在这次研究中，我们总结了后一种类型基因的研究历史，抑癌基因（TSGs），以及能够支持完全和部分失活的肿瘤抑制基因在癌症的发病中的作用的证据。我们将抑制肿瘤的连续模型与经典的“二次打击”假说相结合，用来说明肿瘤抑制基因微妙的剂量效应，同时我们也讨论的“二次打击”假说的例外，如“专性的单倍剂量不足”，指出部分损失的抑癌基因比完全损失的更具致癌性。这个连续模型突出了微妙的调控肿瘤抑制基因表达或活动的重要性，如微RNA（miRNA）的监管和调控。最后，我们讨论了这种模式在癌症的诊断和治疗过程中的影响。“二次打击”假说第一个能够表明基因的异常可以导致癌症的发生的证据源自1960年费城慢性粒细胞白血病细胞的染色体的发现。后来，在1973年，人们发现这个染色体是是第9号和第22号染色体异位的结果，并在1977年，在急性早幼粒细胞白血病患者中第15号和第17号染色体易位被识别出来。最后，在这些易位的断点的基因被克隆：在1991年PML/RARA、1983年PML/RARABCR/ABL1。同时，开创性的工作表明，禽流肉瘤病毒基因组内的致癌基因，V-SRC，竟是被称为原癌基因的正常基因的增选和突变，即现在所谓的C-src。这些观察表明，正常细胞的基因突变或改变时，能够导致癌症，并能确定许多其他细胞癌基因激活突变，染色体易位或放大。勃法瑞的预测之一被证明是正确的。在上世纪80年代，科学家证实勃法瑞的其他预测，即识别参与癌症另一类基因，肿瘤抑制基因，抑制癌细胞的发展，对抗原癌基因的功能。在正常细胞中，需要肿瘤抑制基因和原癌基因之间的生理平衡，保持动态平衡，并允许仔细调节细胞增殖不包括没有节制的恶性肿瘤的生长。体细胞融合实验指出这种肿瘤抑制基因的存在，因为正常细胞与恶性细胞的融合可以恢复恶性细胞的正常表型。使癌症研究人员感到疑惑的一个悖论是，癌症易感性综合征通常会显示一个继承的主导模式，而提出的抑癌基因似乎以隐性的方式在体外细胞融合实验中发挥作用。关于对一个患有视网膜母细胞瘤的儿童的分析为这个问题提供了解决方案，甚至这种基因在出生的时候就存在。统计模型表明，遗传性病例可能只经过一次体细胞突变。有人提出一个突变的等位基因是遗传的原因，另一个是发育中的眼部的体细胞产生的。由于第二个“打击”发生的机会很高，几乎所有的个人与遗传的第一次打击（突变的等位基因）将导致视网膜母细胞瘤的发生，并因此癌症易感性表型是遗传中的主导方式。相比之下，肿瘤启动需要两次打击，因此，肿瘤的发生是隐性的。这个类似的机制，可以扩展到零星的视网膜母细胞瘤，唯一的区别是，在视网膜母细胞瘤中，无论是第一次还是第二次的打击都发生在体细胞组织中。在原始分析时，不知道这两次打击是否发生在相同或不同的的基因，但很明显，二次突变的研究将从致病基因本身开始。二次打击模型的成功，来源于识别了在视网膜母细胞瘤患者的第13号染色体上的一个基因的缺失，以及随后的克隆基因RB1的突变在家族性视网膜母细胞瘤中的作用。这一发现有赖于限制性片段长度多态性（RFLP）测绘技术的发展。使用这种方法，结果表明，许多家族性视网膜母细胞瘤确实存在RB1的生殖系突变或缺失（第一次打击），视网膜母细胞瘤患者几乎总是包含其他的RB1基因的突变或丢失（第二打击）。后者的事件，最常见的结果是体细胞有丝分裂重组，而在少数情况下，正常的等位基因获得一个独特的基因突变。肿瘤抑制基因在隐性显性遗传的癌症易感性综合征中的作用是可以理解的，勃法瑞的第二个预测是属实的。一个黑色的渐变代表一种表达的连续相关的等位基因数（灰色编号）。左边，举例说明抑制HYPERLINK"http://baike.baidu.com/view/156696