第十四章新药的药物动力学研究第一节新药药物动力学研究的内容二、新药临床前药物动力学研究的基本要求三、临床前药物动力学的研究内容1.平衡透析法取血浆或血清置透析袋内，悬于含药物的缓冲液中，恒温振荡至平衡后，分别测定袋内外药物浓度，计算蛋白结合率。37℃16－48h达扩散平衡2.超滤法取血浆或血清药物混合，恒温振荡，至平衡后，用离心力或加压使溶液中的游离药物透过半透膜，测定超滤前后蛋白质溶液中的药物浓度。3000～10000r/min,5~15min3.超速离心法4.凝胶过滤法四、新药临床药物动力学研究的基本要求与内容五、药物动力学研究中生物样品的检测方法第二节生物利用度与生物等效性评价相对生物利用度Frel=x100%绝对生物利用度Fabs=x100%具有以下一些性质的药物制剂容易出现生物利用度差异1、药剂等效性相同剂量的同一药物制成同一剂型，其质量指标符合同一规定标准时所具有的质量性质。具药剂等效性的药物制剂互为药剂等效剂。2、生物等效性药物临床疗效、不良反应与毒性一致。3、两者的区别药剂等效性没有反映药物制剂在体内的情况。生物等效性的研究,反映了药物制剂的生物学标准,对临床疗效提供直接的证明。二、生物利用度的研究方法两制剂服用后，机体的清除率不变，剂量相同如果两制剂的消除速率常数不同，则：2.尿药数据法三、生物利用度的实验设计4、检测方法的选择与评价性别：健康男性年龄：18-40岁同一组年龄：相差不超过10岁体重：标准体重+10%标准体重=[身高（cm）-80]x0.7=[身高（cm）-170]x0.6+62受试者人数：20-24例例数由三因素决定：1、统计的显著性水平，α＝0.052、把握度（1－β），β＝20％3、变异性（CV％）和差别（θ）*一般18～24例7、洗净期确定由半衰期决定，不小于7t½，通常为1或2周8、给药剂量与方法试验剂量为临床常用剂量，最大不超过最大安全剂量供试品与参比制剂的给药剂量一致9、采样点的确定10、试验中的医学监护11、结果处理方法严格挑选受试者、设立严格的试验设计来减少或消除生物学因素与给药方法对生物利用度测定的影响。采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用水水温以减少水量和水温对药物吸收的影响。受试者应无烟酒嗜好，试验过程应禁烟、酒、茶和咖啡。避免受试者参加剧烈运动或静卧。对血药浓度的分析检测方法严格要求。四、生物等效性评价方法五、生物等效性统计分析第三节缓、控释制剂的药物动力学缓释与控释制剂的药物动力学设计：（三)缓控释制剂的剂量设计二、缓、控释制剂的人体生物利用度评价1、参比制剂：如果国内已有相同产品上市，应选用该缓、控释制剂相同的国内上市的原创药或主导产品作为参比制剂；如系首创的缓、控释制剂，则可以该药物已上市同类普通制剂的原创药或主导产品作为参比制剂。2、单剂量给药试验实验设计基本同普通制剂，给药方式应与临床推荐用法用量一致。3、多次给药试验具体要求参考以下的介绍。4、食物影响试验食物对缓、控释制剂的影响较大。食物影响试验的试验设计是2×3交叉设计。所测定的指标有AUC和Cmax。具体设计方法可参考本章第二节拉丁方试验设计的内容。供试品与参比制剂的AUC0→t或AUC0→∞比值的90%可信限在80%～125%置信区间内；供试品与参比制剂的Cmax或比值的90%可信限在70%～143%置信区间内；供试品与参比制剂的AUC0→t或AUC0→∞、Cmax或的双单侧t检验均得到P＜0.05的结果，t1≥与t2≥同时成立；tmax经非参数法检验无差异，则认为供试品与参比制剂为生物等效制剂第一节新药药物动力学研究的内容四、新药临床药物动力学研究的基本要求与内容相对生物利用度Frel=x100%绝对生物利用度Fabs=x100%二、生物利用度的研究方法两制剂服用后，机体的清除率不变，剂量相同