第25卷第4期大连医科大学学报V0I．25No．42003年12月JournalofDalianMedicalUniversityDec．2003血管活性肽P6A类似物的合成甄宇红，黄珊珊(大连医科大学药物化学教研室，辽宁大连116027)摘要：[目的]合成抗血栓活性多肽P6A的结构类似物，以获得稳定性好生物利用度高的抗血栓药物。[方法]以哌嗪为原料与氯化氢形成哌嗪二盐酸盐；二盐酸盐和间硝基氯苄反应生成3一硝基苄基哌嗪盐酸盐；硝基物经铁粉还原成3一氨基苄基哌嗪；7一氨基丁酸经甲酰化生成N一甲酰基7一氨基丁酸，后者与3一氨基苄基哌嗪缩合得目标产物1一(4一甲酰氨基)丁酰基一4一[3一(4一甲酰氨基)丁酰基]苄基哌嗪。[结果]终产物经H—NMR及MS证明结构正确，为目标化合物。[结论]通过上述合成方法能够获得目标化舍物。关键词：P6A；结构类似物；1一(4一甲酰氨基)丁酰基一4一[3一(4一甲酰氨基)丁酰基]苄基哌嗪中图分类号：R914文献标识码：A文章编号：1671—7295(2003)04—0250—03许多生物活性多肽具有很高的临床应用价值，来的具有良好抗血栓活性的五肽，但同样存在着对但由于多肽易被体内酶水解，致使其生物利用度低，酶不稳定，生物利用度低等缺点l2．3j。研究发现作用时间短，应用受到了限制。对生物活性多肽进P6A及其类似物的舒血管活性有明确的构象依赖行结构修饰，以增强其对酶稳定性，提高生物利用度性l4J。化合物1一(4一甲酰氨基)丁酰基一4一[3一及生物活性是多肽药物化学研究的一个重要方面。(4一甲酰氨基)丁酰基]苄基哌嗪(5h)就是根据P6A用非天然氨基酸取代及合成肽的类似物形成类肽或(Ala—Arg—Pro—Ala—Lys)的结构设计的类似物。假肽是目前常用的修饰多肽的一种方法uJ。作者初步探索了化合物5b的合成方法，对其药理作(==z]血管活性肽P6A是自纤维蛋白链中分离出用未作探讨。反应式如下。o厂_、几HNNHCl，H’．HNNilt，HCl，—：——-=z；，．——：—．，UUo：H～一H。州5b：R．I；《cH2cH2c№H2NHH-收稿日期：2003—03—31；修回日期：2003—10—10。*-作者简介：甄字~(1970一)，女，唐山人，讲师，博士研究生。第4期甄宇红等：血管活性肽P6A类似物的合成251常温下反应数小时，检测反应至终点，停止反应。产1材料和方法物为混合物，经硅胶H60减压柱以不同比例氯仿甲1．1仪器和药品醇混合液为洗脱剂，按极性由小到大依次洗脱，得到ZAB—MS型FAB—MS质谱仪，E1一MSDX一两个主要成分即5a和5b。300型质谱仪。BrukerAC一200Q型1H—NMR谱2结果仪，TMS为内标。所用药品均为市售试剂。1．2实验方法目标产物5b及主要副产物5a经‘H—NMR及1．2．1哌嗪二盐酸盐(1)的制备L5J：向装有浓盐酸MS证明结构正确。‘H—NMR：5a(DMSO，D2O交的烧瓶中滴加浓硫酸，产生气体，气流稳定后通过导换)：．24～2．29(1TI，6H(CH2)3)，潞．03～3．09管导人至装有9．72g(0．05mo1)六水哌嗪和20mL(1TI，2HCH2)，占3．71(S，8H-0)，占6．42～6．50(t，无水乙醇的烧瓶中。搅拌、加热至25～40℃使晶体3HArH)，占6．90～6．96(t，1HArH)，．95(s，1H完全溶解，反应液由碱性变为酸性，有大量白色固体CoH)。MS：5a(E1)1TI／z=304；5b(E1)m／z=生成。反应约1h后，冷却，抽滤，用无水乙醇洗涤，417；5b(FAB，2，6一二羟基苯甲酸为底物)417．9得白色晶体(1)8．4g，产率：9596。(M+H)，440．0(M+Na)，455．8(M+K)。1．2．23一硝基苄基哌嗪盐酸盐(2)的制备：将六水3讨论哌嗪2．33g(0．012mo1)和哌嗪二盐酸盐2．12g(0．012mo1)于10mL无水乙醇中搅拌加热至65在化合物(2)的制备中哌嗪二盐酸盐与六水哌℃，使其完全溶解。于5min内加人间硝基氯苄1．6嗪反应生成哌嗪单盐酸盐后与间硝基氯苄进行缩g(0．01mo1)。在此温度下反应约30min，TLC检测合，少量没有成盐的哌嗪与间硝基氯苄缩合生成二反应至终点。稍冷，抽滤，滤饼用少量无水乙醇冲取代的哌嗪衍生物，其极性与(2)相似，此处没有进洗，得白色固体2．29g为哌嗪二盐酸盐，回收待用。行分离。滤液冷却，析出黄色晶体(2)1．76g，产率：6996。化合物(3)的制备是硝基的还原反应，曾试图以1．2．