肝肺综合征形成机制进展一HPS的病理生理HPS的实质是终未期肝病时发生的肺内血管扩张和动脉血氧合作用异常所致的低氧血症。其特征性病理及病理生变化包括以下两方面。1.肺内血管扩张肺血管扩张的表现包括大量前毛细血管扩张、肺基底部动-静脉交通支形成与开放及胸膜“蜘蛛痔”形成,其中前毛细血管扩张是主要的病理改变。国内顾长海教授于1997年将这些病理改变概括为:①肺腺泡内动脉不均匀分布的扩张;②整个肺下叶可见直径为60~80μm的薄壁血管;③邻近肺泡气体面前毛细血管水平的肺部血管床广泛扩张;④肺动脉细支和肺毛细血管显着扩张,直径可达160μm。2.动脉性低氧目前认为动脉性低氧血症是由于血液流经肺脏时血液中的红细胞未得到充分的氧合作用或部分血液根本就没有流经肺泡进行氧合造成的。由于HPS时已排除了原发性心肺疾患,因此红细胞可能通过的异常途径有:①经过胸膜和肺门支气管血管而未到达肺泡;②在纵隔中血流由于压力较高的门静脉系统直接流入肺静脉,从而绕过了肺脏循环;③通过扩张的肺泡毛细血管或肺动-静脉瘘直接流入肺静脉。其中肺泡毛细血管扩张可能是低氧血症的形成的主要因素。虽然严重肝硬化患者低氧血症可由肺实质病变,包括肺间质疾病,阻塞性肺疾病,胸膜渗出,和肺血管疾病引起,但在无原发性肺疾病时,肝硬化和门脉高压病人低氧血症的主要原因为肺动静脉分流,门肺分流,肺内血管畸形,氧弥散障碍,和/或通气-灌注比例失调;而肺血管调节障碍和低氧时肺血管收缩的反应受损,是导致肝硬化病人低通气-灌注比的重要原因。另外肝硬化病人的水钠潴留使肺间质和气道水肿,部分肺泡通气减少。最后,下肺亦可因腹水,膈肌上抬而受压,导致通气不足。HPS低氧的另一个机制可能为门脉高压的作用。因为有报道在保有肝脏功能的非硬化型门脉高压的患者中存在HPS,单门脉压的升高就可能足以导致HPS。在无门脉高压的情况下是否存在HPS尚不清楚。二HPS的形成机制1.肠道粘膜屏障功能的破坏与内毒素血症肠道的肠细胞与肠细胞通过复合体紧密连接,水和其他分子通过紧密连接传送和运输,细菌毒素亦可通过紧密连接发挥其致病作用。正常情况下,通过肠腔保护因素,抑制细菌肠道粘膜黏附,预防细菌侵入,和免疫清除机制等肠道屏障功能的保护,人类与肠道细菌共生。但肝硬化时,由于门脉高压肠粘膜微循环障碍,肠蠕动下降,白蛋白水平降低,肠黏膜的修复能力减弱,小肠细菌过度生长和菌群失调,肝脏网状内皮系统功能下降,Kupffer细胞清除内毒素的功能下降等因素,一方面使小肠黏膜细胞骨架的改变,另一方面破坏紧密连接的结构成分,从而使细胞间紧密连接破坏,细胞间通路增宽,肠黏膜通透性增大,破坏了肠道屏障功能。同时在肝硬化中,尽管单核细胞被激活,但由于细胞吞噬和杀灭能力下降,先天性免疫反应下降,特别是对大肠杆菌,致使细菌感染的机率增加。另外,肝硬化腹水可成为良好的细菌培养基,且带走大量机体蛋白,增加菌群易位的发生率。此外,肠道长期浸于腹水中,其通透性亦会发生相应的改变。肠道屏障功能的破坏进而导致肠道菌群易位和内肠源性内毒素血症的发生。肠道菌群易位,是指肠道细菌及其代谢产物从肠腔大量进入腹膜淋巴结,或其他肠外器官。在肝硬化中,肠道菌群易位被认为是自发性感染和循环高血流动力学的主要致病机制,是门脉高压导致腹水和肝肾综合症的关键致病因素,并导致肝性脑病、肝肺综合征、腹腔感染、内毒素血症、脓毒血症等多种并发症。有报道肝硬化代偿期患者内毒素血症发生率为%~%,失代偿期为%~%。肠源性内毒素血症在肝硬化所致的HPS中起重要作用。动物实验中证实,大鼠肝硬化模型中,腹腔注射小剂量内毒素可加强其肺脏病理,并出现典型的HPS的表现,而注射甘氨酸拮抗内毒素则使肺脏病理变化改善,HPS不出现或表现不典型。样受体的作用TLR为I型跨膜受体蛋白,属病原相关分子受体,能识别病原相关分子,对微生物及其组织成分的识别有明显的选择性。膜受体必须具有完整的跨膜结构才能将信号传至细胞内,没在此结构时,需要借助其它具跨膜结构的受体。例如:CD14虽是感受炎症信号的重要膜受体,但由于缺乏跨膜结构,其信号传导信赖于TLR4,因此,TLR受体可能是一组信号传递的上游分子,能感受生物源性及非生物源性刺激。自MedzhitovR率先报道人类TLR以来,目前已发现至少11个家族成员,其中TLR4是人类发现的第一个TLR相关蛋白,主要介导G-菌感染LPS的信号转导,随后发现的TLR2则主要介导G+菌感染的脂蛋白、脂多肽等的信号转导。TLR4表达于几乎所有的细胞系,其中单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和内皮细胞分布最多,而这些细胞与机体的炎症反应关系十分密切。目前研究表明,TLRs信号通路在免疫调节中发挥重要作用。TLRs通过多种识别分子与其配体结合,经多种衔接分子将信号转导至胞内,激活NF-κB或MAPK等,从而