2024新型冠状病毒感染致呼吸系统损伤的研究进展要点（全文）摘要新型冠状病毒感染(coronavirusdisease2019，COVID-19)因为细胞因子风暴等原因导致急性炎症，发生急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭等临床症状，对呼吸系统造成潜在的长期影响。重症患者可能会发生肺间质纤维化，造成永久性肺损伤，对生命健康造成严重影响。新型冠状病毒不断变异，至今已经演化出多种变异株，且具有更强的传播力和致病性。笔者主要对COVID-19导致呼吸系统损伤的病理特征和机制、主要临床表现和治疗及预后进行综述，旨在提高人们对COVID-19导致呼吸系统损伤的认识。新型冠状病毒是一种有包膜、单股正链RNA病毒，属于β冠状病毒属，是新型冠状病毒感染(coronavirusdisease2019，COVID-19)的病原体。截至2023年6月23日，全球累计报告了COVID-19确诊患者共计767518723例，其中死亡患者6947192例。随着疫情在全球的持续传播，新型冠状病毒不断变异，至今已经演化出多种变异株，且具有更强的传播力和致病性。基于目前的研究现状及流行趋势，本研究主要阐释COVID-19导致的呼吸系统损伤的病理特征和机制、临床表现及疾病的预后趋势。COVID-19导致呼吸系统损伤的发病机制COVID-19引起肺损伤的病理生理学包括其与细胞表面血管紧张素转换酶2(angiotensinconvertingenzyme2，ACE2)的结合，导致一系列肺损伤。还包括细胞因子风暴导致的肺损伤，参与细胞因子风暴的细胞因子包括γ-干扰素(IFN-γ)、白细胞介素(IL)、趋化因子和肿瘤坏死因子。该病毒能激活核转录因子、激活蛋白-1和激活因子-2，引起特异性炎性细胞因子和中性粒细胞的募集，还导致趋化因子的过量产生，最终导致呼吸衰竭和死亡。一、新型冠状病毒通过ACE2入侵宿主细胞直接导致呼吸系统损伤ACE2在人体肺、心脏、肾脏、睾丸和肠道等多种组织中表达，尤其是呼吸道上皮细胞。目前认为，新型冠状病毒通过其表面的刺突糖蛋白(S蛋白)与靶细胞表面的ACE2结合，随后细胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2(transmembraneproteaseserine2，TMPRSS2)切割ACE2并且活化S蛋白，从而促使病毒进入并感染宿主细胞图1)。ACE2是保护急性肺损伤的关键分子，研究表明，与正常野生型小鼠相比，ACE2基因敲除小鼠在诱导因素下可表现出非常严重的急性肺损伤病理表现。新型冠状病毒通过ACE2受体入侵肺泡后，利用胞内营养物质大量复制，将引起Ⅱ型肺泡上皮细胞(typeⅡalveolarepithelialcell，AT2)死亡。AT2细胞凋亡引起肺泡表面活性物质缺乏，引起肺泡的表面张力增加，大肺泡破裂、小肺泡萎缩。AT2细胞可以转化为Ⅰ型肺泡上皮细胞(typeⅠalveolarcell，AT1cell)，作为“干细胞”修复肺损伤。当AT2凋亡严重时修复受阻，成纤维细胞出现代偿性增殖与分化，肺纤维化形成,机体通气功能难以恢复。有研究表明，ACE2受体通过维持体内平衡和流体离子之间的平衡，在肾素-血管紧张素系统(RAS)的调节中起关键作用。血管紧张素转化酶(ACE)处理血管紧张素Ⅰ(angiotensinⅠ，AngⅠ)，并将其转化为血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)，AngⅡ的增加激活了无数的信号通路。此外，AngⅡ有助于释放醛固酮，由于钠离子和液体之间的不平衡而诱导血管收缩，导致过多的液体潴留，以及加重肺血管通透性，诱导促纤维化作用。AngⅡ还负责通过MAPK/ERK途径激活Ⅰ型胶原蛋白(collagenⅠ)基因并促进转化生长因子-β(TGF-β)，这是引发纤维化反应的重要因素。二、新型冠状病毒通过引起炎症反应和细胞因子风暴导致呼吸系统损伤除了病毒的直接致病作用外，机体的过度免疫反应也是COVID-19引起肺损伤的重要致病机制，感染新型冠状病毒后，其通过ACE2入侵呼吸系统引起免疫系统启动一系列的免疫反应，包括炎症反应和免疫细胞的激活。然而，过度激活的免疫反应可能引发细胞因子风暴从而导致细胞和组织的广泛损伤。有研究表明，新型冠状病毒的天然S蛋白还可以直接结合并激活Toll样受体(Tolllikereceptor，TLR)，这将导致核因子κB(nuclearfactorkappa-B，NF-κB)通路的激活，从而上调抗病毒和促炎介质的转录。当免疫反应不受控制时，会引发细胞因子风暴，并导致多