项目简要情况项目名称：EB病毒感染和调控的分子机制及功能研究完成人：曹亚，陶谦，陶永光，李力力，晏光荣完成人贡献:曹亚：提出了本项目的总体学术思想。以鼻咽癌为研究模型，以环境因素EBV与宿主基因的相互作用为切入点，率领研究组从信号网络、蛋白翻译后修饰、靶向治疗与预防的角度，系统地揭示了EB病毒LMP1致瘤的分子机制及靶向治疗策略的可能性。对重要科学发现点1,2,3,4,5做出创造性贡献，代表性论文1-5。投入本项目研究的工作量占本人工作量的80%。陶谦：阐明了EB病毒感染和致瘤的分子机制，确立了EB病毒潜伏裂解基因启动子的甲基化特点，发现了一批重要的表观遣传改变的关键基因；从表观遗传角度研究了EB病毒相关肿瘤鼻咽癌癌变的分子机理；发展了去甲基化药物实验治疗鼻咽癌的策略。对重要科学发现点3做出创造性贡献，代表性论文5-8。投入本项目研究的工作量占本人工作量的50%。陶永光：发现LMP1可以反式激活EGFR启动子活性，明确LMP1反式激活EGFR启动子活性为NF-κB所依赖。发现LMP1可配体依赖性调控EGFR核移位，EGFR是受LMP1调控的新的转录因子。对重要科学发现点2－2做出创造性贡献，代表性论文4。投入本项目研究的工作量占本人工作量的80%。李力力：从磷酸化和泛素化调节的角度对EB病毒致瘤蛋白LMP1调节p53的活化进行研究，证明LMP1介导的MAPK信号级联通路参与p53磷酸化和泛素化的调节，发现LMP1通过转录因子P53上调MDM2蛋白的表达。对重要科学发现点2-1部分做出创造性贡献，代表性论文2。投入本项目研究的工作量占本人工作量的80%。晏光荣：构建了EBV信号转导组学筛选平台，发现了一批受EBVLMP1调控的新的磷酸化蛋白。明确了LMP1通过PKC激酶通路调节annexinA2丝氨酸磷酸化而介导annexinA2入核的分子机制。对重要科学发现点1-2做出创造性贡献，代表性论文1。投入本项目研究的工作量占本人工作量的80%。项目摘要：本项目属肿瘤癌变的分子机理研究领域。Epstein-Barrvirus(EBV)是第一个被确定为与人类肿瘤疾病有关的人类DNA病毒，自1994年开始，我们以鼻咽癌为主要模型，国内外率先开展了EBV感染及EBV编码的瘤蛋白潜伏膜蛋白1(LMP1)调控的分子机制研究，结合信号网络、表观遗传、翻译后修饰、化学预防与治疗等当今国际生命科学研究的前沿和热点，原创性地系统研究了EBVLMP1介导的信号转导分子机制及其功能，鉴定了受表观遗传调控的新抑癌基因，发展了靶向EBV的治疗策略。本项目总结的是1994年至2009年的主要研究工作。主要研究内容及发现点：(1)阐明了EBVLMP1介导的主要信号转导通路及通路间的cross-talk，构建了EBVLMP1调控的信号转导网络，丰富了在病毒学、分子生物学等领域中信号转导的研究；(2)首次发现LMP1可激活细胞内重要激酶如PKC、MAPK以及EGFR等一类新型的转录因子，调节survivin入核和形成c-Jun/JunB异源二聚体，对LMP1的功能进行了原创性地拓展；(3)建立了具有自主知识产权的靶向LMP1脱氧核酶的关键技术，发现靶向LMP1的脱氧核酶具有放疗增敏的效应，为EBV阳性肿瘤的放疗增敏提供了新的思路，为实验肿瘤学和肿瘤预防学等学科发展提供了新的依据；(4)首次阐明了EB病毒感染的主要机制为通过寄存于粘膜淋巴细胞而非上皮细胞来维持其长期潜伏和裂解复制感染；EB病毒作为协同/促进因子参与T、B细胞淋巴瘤的发生，发现EB病毒参与基因转录调节的机制无宿主细胞类型差异；(5)首次从表观遗传学角度系统地研究了EB病毒潜伏、裂解相关基因的启动子甲基化谱，鉴定了与鼻咽癌发生密切相关的、受表观遗传调控的抑癌基因并对其相关功能进行研究，为理解DNA甲基化精密调控EB病毒基因组的表达从而导致不同类型的EB病毒感染相关肿瘤的发生提供了重要的实验依据；运用甲基化抑制剂逆转受甲基化调控的基因，为实现去甲基化药物在鼻咽癌为主肿瘤治疗的临床应用提供了重要的实验依据；(6)首次以自然提取物EGCG和Grifolin用于EBV相关肿瘤的基础研究，提出了化学干预信号网络中重要靶分子新的实验证据。科学价值：①以EBV相关肿瘤为模型，建立了以EBV致瘤蛋白LMP1为靶、信号网络调控、表观遗传调控为特点的筛选体系及研究平台，推动了分子生物学、实验肿瘤学及表观遗传学的发展；②构建了EBVLMP1信号转导的分子网络，对EBV潜伏裂解复制相关的表观遗传研究以及表观遗传失调的关键基因进行研究，为环境因素EB病毒感染和调控致瘤的分子机制及LMP1致瘤的分子机理提供了重要的理论基础；③发展了具有自主知识产权的、靶向EBVLMP1的实验治疗及去甲基化药物实验治疗鼻