不对称催化及药物合成———2001年诺贝尔化学奖的青睐李光兴,张秀兰,纪元(华中科技大学化学系,湖北武汉430074)摘要:介绍了2001年度诺贝尔化学奖得主在催化不对称合成领域的研究成果。关键词:诺贝尔奖;不对称合成;催化氢化;催化氧化中图分类号:O621.34文献标识码:A文章编号:1004-0404(2002)01-0001-032001年10月10日,在诺贝尔奖的百年庆典上,瑞典皇家科学院将2001年度诺贝尔化学奖授予了三位杰出的科学家。他们分别是美国Monsanto(孟山都)公司的WilliamS.Knowles(威廉·诺尔斯)博士、日本名古屋大学的RyojiNoyori(野依良治)教授以及美国Scripps(斯克里普斯)研究院的BarryK.Sharpless(巴里·夏普莱斯)教授。三位有机化学家的发现不仅在学术研究方面产生了巨大的影响,而且也极大地影响了新型药物和材料的开发。他们的发现也已用于药物及其它具有生物活性化合物的合成。不对称合成在20世纪末就引起了科学工作者的极大关注。在崭新的21世纪,这一领域不可避免地成为了化学、生物、医学等领域的研究热点。它可以不经拆分获得光学活性化合物,在一些情况下甚至可以得到纯的对映体。下面将简要介绍一下三位诺贝尔化学奖得主的研究工作。1手性分子具有不同的生物活性手性分子的互成镜像的两个对映体具有相同的物理化学性质如熔点、溶解度等。它们的不同就在于对偏振光具有不同的旋光方向,但是旋光度的绝对值却是相同的。采用常见的红外、紫外等谱图无法区分它们,但它们的光谱学性质也有差异,这一点在旋光谱及园二色光谱中可以表现出来。手性分子的最具科学意义的性质表现在其具有不同的生物活性。手性药物的两个对映体往往对生物体内的手性受体产生不同的作用,比如一个对映体对受体产生抑制作用,而另一个则产生兴奋作用。甚至有这样一类手性药物,其中一个对映体能达到某种治疗作用,而另一个对映体则对人体有害,如20世纪60年代初的药物反应停。医药公司现在必须对手性药物的两个对映体都进行药理和毒理研究,以确保人们的身体健康。故而,光学纯对映体药物的供不应求也大大推动了不对称合成的发展。2催化不对称合成反应不对称合成的具体方法有许多种,催化不对称合成就是一种很重要的不对称合成方法。相对于其它的不对称合成法而言,由手性催化剂提供手性环境是最受企业青睐的一种。因为仅使用极少量的手性催化剂就能得到大量的手性产品,一个手性催化剂分子就能诱导几百万个手性产品分子的合成,所以这种不对称合成法效率相当高,同时也大大降低了生产成本。3Knowles博士的研究成果不对称催化氢化领域的突破始见于1968年Knowles博士利用手性过渡金属催化剂进行手性转移从而得到一种对映体过量的手性产物,20世纪60年代中期的两个发明为上述催化剂的发明奠定了基础。第一个发明即是由Wilkinson等人发明的铑络合物[(PPh3)3RhCl],该络合物是一个可溶性的氢化催化剂,可用于无位阻烯烃的氢化,另一个发明则是由Horner和Mislow发展起来的合成光学活性膦的一套方法。Knowles博士的基本方法就是用手性膦来代替Winlkinson催化剂中的三苯基膦,然后以此络合物为手性催化剂不对称催化氢化前手性烯烃。Knowles博士在下述反应中证实了他的想法,在这一反应中,对映体过量百分数虽然不高,然而却证明了不对称催化氢化这条道路具有可行性。反应式见图1。为得到较好的合成收率,手性催化剂配体与反应底物之间应能较好的匹配。结果证明,仅仅当底物含有有较多官能团时,才能得到较好的结果。Knowles博士为开发L-多巴的工业合成路线,选择了一种α-氨基酸的烯胺前体作为反应底物。L-多巴对目前流行的帕金森症具有良好的治疗作用,因此这一工业路线的研究具有极其重大的意义。Knowles博士发现含有DiPAMP的阳离子型铑络合物能以很高的对映体选择性催化氢化上述反应底物。反应式见图2。Monsanto公司自1974年就采用此催化不对称氢化反应成功地合成了L-多巴,这一巨大成功极大地促进了不对称催化的研究。膦铑络合物催化不对称氢化反应的机理研究也是一项很重要的工作。为此,Halpern提出了一个已被广为接受的机理。采用手性二膦催化剂催化烯胺的不对称氢化得到苯丙氨酸衍生物这一反应的机理见图3。由图3可以看出,在第一步中,溶剂分子(S)被烯烃取代形成螯合物,该螯合物中,烯键和羰基氧原子与中心一价铑阳离子配位;第二步则是氢气分子对金属离子进