药物性肝病肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。药物干预过程中出现可或不可估计的有害或不良反应，提示继续用药危险，须改变剂量或停药和治疗者为药物不良反应。据美国统计（2001）每年发生急性肝功衰竭约2000例50%以上是药物性肝损害其中36%为非甾体类消炎药16%为特异质所致的肝损害实际肝损数常为报道数的16倍药物性肝损害发生率仅次于皮肤粘膜损害和药物热，约占黄疸住院病人中的2%~5%，“急性肝炎”住院病人中10%，老年肝病中可达20%以上。欧美国家占急性肝功衰竭约30%~40%。一、肝脏的药物代谢进入21世纪，药品+保健品>3万种加上食品添加剂和环境污染物人类暴露于6万种以上化学物质威胁中药物经代谢解毒和灭活但体内过程不限灭活很多药物先代谢活化多数毒性下降少数毒性增高不少中间产物有肝损伤作用（一）药物代谢药物体内代谢分2个相1相：非极性（脂溶性）经氧化、还原、水解极性（生成-OH，-NH2，-COOH，-SH基）2相：极性生成物与体内极性化合物结合形成水溶性高的易排汇产物图16-1与药物代谢有关的重要药物代谢酶所占比例图解药物代谢药物性肝病的危险因子二、药物性肝损害机制可预测性：直接毒性，剂量依赖（不可替代作用），发病率高，可复制不可预测性：代谢特异质或过敏特异质（一）可预测性直接：细胞毒型致肝细胞破坏胆汁淤积型胆管上皮细胞破坏间接：干扰特异代谢途径或共价结合组织分子，致肝细胞结构破坏，胆管上皮损伤或干扰胆汁分泌。（二）特异质反应不可预测仅发生某些个体、人群或家庭聚集（特异体质）与剂量、疗程无关实验动物不能复制过敏特异质常有免疫异常指征（自身抗体）可有肝外组织损害表现发热、关节病、皮疹、嗜酸细胞增高肝组织嗜酸细胞浸润、内芽肿形成特异体质与个体CYP多态性相关CYP在微粒体和线粒体。微粒体CYP氧化酶最重要，其混合功能氧化酶（MFO）肝脏最丰富。由于遗传多态性，药物代谢表型不同EM：强(正常)代谢型（extensive)PM：弱(慢)代谢型(poormetabolizer)IM：中间代谢型(intermediate)UM：超快代谢型(ultrarapid)通常PM者常规药量可出现不良反应，与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10~100倍。CYP及其表示法CYP分家族，亚家族和酶个体三级依酶蛋白一级结构氨基酸序列同源区分≥40%归于一个家族如CYP1≥55%列入同一亚家族如CYP1A同一亚族酶被鉴定编序CYP1A1*1表示野生型*2以上表示变异型变种（等位基因）如CYP2C19*1~CYP2C19*6人类CYP已发现有28种CYP遗传多态性多态性是一种单基因性状，由同一正常人群某一CYP450酶特异性基因的等位基因发生改变，如点突变、缺失、插入及融合点变异，与药物代谢酶活性密切相关。CYP的遗传多态性CYP亚族遗传多态性（a）CYP1A2不明CYP2A6有（CYP2A6*1~CYP2A6*3）CYP2C9有（CYP2C9*1~CYP2C9*3）CYP2C19有（CYP2C19*1~CYP2C19*6）CYP2D6有（CYP2D6*1~CYP2D6*21）CYP2E1不明CYP3A4不明（三）氧应激无论直接与间接机制均与氧应激有关氧原子(O)氧分子（O2）超氧化阴离子（O2-·）在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，因其有不配对的电子，化学性质甚为活跃，称氧自由基。其能从相邻较稳定分子中捕获一个电子以稳定自身结构，相邻分子因此可成为自由基。活性氧体系（reactiveoxygenspecies,ROS)就是各种活性分子状态氧（含氧的单电子还原物,氧自由基）及其他自由基总称。因此，ROS为原子核外层电子轨道有单个不配对电子的原子团和分子的总称。具有氧化应激意义的活性氧符号名称O-2·超氧化阴离子H2O2过氧化氢OH·羟自由基ONOO－过氧亚硝酸阴离子L·脂质自由基R·烷自由基RO·烷氧自由基ROO·烷过氧基NO一氧化氮1⊿gO2（O2*或1O2）单线态氧常态时ROS产生：线粒体电子传递微粒体CYP黄嘌呤氧化酶NO合成酶系ROS失活：过氧化氢酶超氧化物岐化酶（SOD）谷胱甘肽呼吸链（线粒体）CYP（微粒体）黄嘌呤氧化酶（微粒体等）紫外