生物大分子药物研究开发前沿内容第一部分：生物大分子药物及其研发现状第二部分：生物大分子药物传递系统研究进展第五讲复习思考题第一部分：生物大分子药物及其研发现状生物大分子药物及其现状年销售额40亿美元的基因工程药物生物制药发展迅速2008年美国处于临床试验的生物技术药物重组生物药物的研发过程药物的设计——药物的靶点及药物设计药物的生产——表达体系和质量控制药物的评估——药效和毒副作用（一）药物设计--药物靶点研究（二）生物药物的生产生物制药的生产—表达系统FDA批准的生物药物表达系统原核表达系统真核表达系统--酵母哺乳动物细胞表达系统欧美生物制药哺乳动物细胞表达产品构建的重组CHO细胞生产效率低，产物浓度亦低某些糖基化表达产物不稳定，不易纯化上游构建与下游分离纯化脱节重组细胞培养费用昂贵，自动化水平低下表达系统发展方向（三）生物药物的质量控制二、生物药物的药效和副作用改善（一）生物药物的基因工程改造（二）生物技术药物的翻译后修饰I、生物药物的PEG修饰已上市的PEG化蛋白药物PEG修饰前后体内半衰期比较II、生物药物的糖基化修饰蛋白质的溶解性；生物活性；稳定性；免疫原性；蛋白药物的动力学作用糖基化提高生物药物稳定性糖基化增加蛋白质药物的生物活性、减少免疫原性糖基化提高蛋白类药物的血浆半衰期糖基化提高蛋白质药物的靶向治疗作用III、脂肪酸、白蛋白修饰延长半衰期IV、融合蛋白1.抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础2.目前批准上市27种抗体药物，临床转化率以及批准成功率都较高3.抗体药物生产条件复杂，不易受仿制的威胁4.已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资抗体自身的抗原性抗体靶抗原的不确定性针对不同表位可能产生完全相反的生物学效应抗体治疗的脱靶使用剂量大:>1克/人/年,抗体生产厂商的年生产规模在几十至几百公斤/年；固定资产投入大:建造年产抗体300～500公斤的工厂，需要4亿～5亿美元投资生产成本高:一般在2000～5000美元/克抗体抗体药物的剂量大多在2～6克/人/年，病人的抗体药费负担在1-4万美元/人/年销售单价低:治疗肿瘤或类风湿关节炎的抗体药物的价格约3000～8000美元/克CHO表达的EPO，其销售单价约200万美元/克抗体类药物是价格最接近生产成本的一类生物技术药物解决方法第二部分：生物大分子药物传递系统的研究蛋白质、多肽药物载体型传递系统研究进展蛋白质、多肽药物的特点：结构复杂，理化性质不稳定,口服给药易受胃肠道pH、菌群及酶系统破坏,稳定性差分子量大,生物膜穿透性差,吸收难,生物利用度低药理活性高生物半衰期短,体内清除率高市场上的多肽、蛋白药物制剂及存在的问题80年代开始国外主要研制的新剂型：非注射途径给药及长效注射剂。非注射途径给药:口服、鼻腔、肺部、颊含、直肠、透皮、眼部、阴道等。非注射途径给药的主要屏障是致密的肠上皮细胞膜、胃酸和各种消化酶，即生物膜及酶屏障。研究多肽、蛋白非注射途径给药制剂的重点:提高其对生物膜的通透性和抵抗酶的降解作。主要方法有：化学修饰吸收促进剂脂质体固体微粒微粒穿过胃肠道上皮的3种可能吸收和转运途径载体型传递系统思路载体－－实现药物传输之关键生物可降解材料有PLA，PLGA等保护蛋白药物不受降解，延长释放时间，或脉冲释放上市药物：亮丙瑞林(Leuprolideacetate)PLGA微球那法瑞林缓释微球注射剂重组人生长因子缓释微球注射剂氨化明胶微球(AGMS)鼻腔给药系统：动物试验表明，干粉状AGMS能够显著提高大鼠鼻腔胰岛素的吸收。药物和微球之间的静电作用被认为是影响药物释放行为的主要因素。pH敏感微球:一种pH敏感结肠定位微球提高了降钙素（CT，Calcitonin）的口服生物利用度IL-2-PLGA微球：现有给药方法受剂量依赖的毒性和副作用限制。局部给药的PLGA-IL-2微球实现了IL-2的缓释。原位微球：将药物与可生物降解的聚合物溶解在特定的溶剂中形成注射剂，当注入体内后，聚合物随着溶剂的扩散而固化，从而形成微球，达到控制释药的目的。与常规的注射微球和皮下埋植剂相比，原位微球具有制备工艺简单，控释可靠及使用方便的优点。最近，FDA批准了AtrixLab公司生产的亮丙瑞林(leuprolide)缓释注射液(商品名Eligard)，经小口径针头皮下注射后在体内形成微球，释放出亮丙瑞林，已用于晚期前列腺癌的姑息治疗。聚合物修饰脂质体（Liposome）肺部给药胰岛素脂质体肺脏表面积大,粘膜层薄,血管丛丰富,为蛋白类药物的吸收的好途径。但人体气道的复杂性和呼吸运动的影响使得肺部给药问题重重。Huang等研制的载胰岛素脂质体气雾剂，包