肿瘤免疫与CAR-T细胞治疗重要内容肿瘤抗原二.机体抗肿瘤免疫机制(一）体液免疫机制2.封闭抗体：（二）细胞免疫机制CD8+CTL1.NK细胞2、T细胞三.肿瘤免疫逃逸机制2.MHCI类分子体现减少（二）与宿主有关的原因肿瘤免疫治疗（cancerimmunotherapy）是运用人体的免疫机制，通过积极或被动的措施来增强患者免疫功能，到达杀伤肿瘤细胞的目的，为肿瘤生物治疗措施之一。肿瘤免疫治疗的原理是通过增强抗肿瘤免疫应答和打破肿瘤的免疫克制产生抗肿瘤作用。一、积极免疫治疗已同意进行Ⅲ期临床试验及临床应用的肿瘤疫苗举例二、被动免疫治疗又称之为生物导弹技术，通过补体系统、自然杀伤细胞和阻断信号转导通路起抗肿瘤作用。淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）是外周血单个核细胞在体外经IL-2刺激活化后诱生的具有非特异性细胞毒作用的效应细胞，是多种免疫细胞的群体。LAK细胞抗癌谱广，抗肿瘤作用不依赖抗原致敏。LAK细胞通过直接接触或释放炎症细胞因子间接杀伤肿瘤。临床应用：由于其体外增殖活性不强，体内抗瘤活性有限，且为维持LAK细胞体内活性，需要注射大剂量IL-2，而出现较强毒副作用，因此逐渐淡出临床应用。肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）是从肿瘤部位分离出的一群淋巴细胞，经IL-2等细胞因子扩增后产生。其表型以CD4+T细胞和CD8+T细胞为主，具有一定的肿瘤特异性和MHC限制性。TIL的抗肿瘤效果是LAK的50～100倍。临床应用：TIL已应用于临床试验，重要治疗皮肤、肾、肺、头颈部、肝、卵巢部位的原发或继发肿瘤。但其取材不便和制作过程的相对复杂性限制了其在临床的应用。细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokineinducedkillercells，CIK）是外周血单个核细胞经抗CD3单克隆抗体，以及IL-2、IFN-γ和IL-1α等细胞因子体外诱导分化获得的NK样T细胞。CIK呈CD3+CD56+表型，既具有NK细胞的非MHC限制性特点，又有T淋巴细胞抗肿瘤活性。具有增殖速度快，杀伤活性高，肿瘤杀伤谱广等长处。临床应用：目前发现CIK在肾癌、肝癌、肺癌、白血病等多种肿瘤中具有抗瘤活性。NK细胞可识别MHC-I体现下调或缺失的肿瘤细胞，无需抗原预先致敏即可以直接杀伤肿瘤细胞，其杀伤肿瘤细胞的机制有：通过度泌穿孔素、颗粒酶来杀伤肿瘤细胞；通过死亡配体介导靶细胞凋亡；分泌炎症因子间接杀伤肿瘤细胞；通过ADCC效应杀伤肿瘤细胞。临床应用：伴随纯化技术及扩增技术的不停改善，NK细胞逐渐成为过继性免疫治疗重要构成部分。NK细胞目前仍处在Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。γδT细胞是一类T细胞，因其TCR由γ和δ肽链构成而被命名，多为CD4-CD8-双阴性表型。其杀伤肿瘤细胞的机制非常复杂，重要波及到穿孔蛋白途径和Fas/FasL介导的细胞凋亡途径，也可以通过NK样的受体，使之像NK细胞同样可直接识别蛋白质或肽类抗原，以非MHC限制性方式杀伤肿瘤细胞。临床应用：以γδT细胞为基础的免疫治疗在肺癌、肾癌、恶性黑色素瘤等Ⅰ期临床研究中已显示出良好效果，尤其是转移性恶性黑色素瘤，提醒其也许成为肿瘤治疗的新途径。三、非特异性免疫调整剂治疗Denileukindiftitox由IL-2的受体结合片断与具有酶活性的白喉毒素跨膜片段重组融合，与IL-2受体（CD25）结合后，被摄取进入胞浆，裂解释放白喉毒素A链，持续克制蛋白的合成，导致细胞死亡。PD-L1抗体PD-1是程序性死亡受体-1，大部分体现于活化T细胞表面，为免疫克制性受体，与其配体PD-L1、PD-L2互相作用传递克制性信号，在免疫应答中发挥负向调控作用。由于肿瘤细胞高体现PD-L1，故阻断PD-L1与PD-1的结合可制止此种机制介导的免疫克制作用。嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）T细胞技术；是过继细胞免疫治疗（adoptivecellularimmunotherapy，ACI)的一种；通过基因改造技术，让患者T细胞体现嵌合抗原受体，使效应T细胞的靶向性、杀伤性和持久性均较常规应用的免疫细胞高，并可克服肿瘤局部免疫克制微环境和打破宿主免疫耐受状态；是一种特异性的免疫细胞抗肿瘤治疗。T淋巴细胞是肿瘤细胞的天敌，在肿瘤免疫应答中起重要作用，对肿瘤细胞有极强的杀伤作用。对T细胞进行基因工程处理，从而在其表面体现可以识别特异性肿瘤抗原的特殊受体称为嵌合抗原受体（CAR），同步在受体的胞内段可加上引起T细胞活化的信号传递区域。肿瘤对患者的免疫系统具有克制作用，限制了自身免疫功能的诱导和激活，因此可以把患者的免疫细胞放到一种可以避开肿瘤克制原因的环境中进行激活和扩增，然后再将扩增后的免疫细胞回输患者，从而使患者的免疫功能迅速增强，到达杀伤肿瘤细胞的作