中国医药工业杂志Ｃｉｅｅｏｒａｏｈｒｃｕｉｌ２０，８２ｈｎｓｕｎｌｆＰａｍａｅｔａ０７３（）Ｊｃｓ雷尼酸锶的合成王强，潘红娟，袁哲东（上海医药工业研究院，上海２０３）０４７摘要：ｌ－酮二羧酸二乙酯与硫和内二腈环合后，与氯乙酸乙酯缩合得５［Ｎ．乙氧羰甲基），丙３＿Ｎ，－（氨基］４氰基一一－－３乙氧羰甲基－－吩甲酸乙酯，再用氢氧化锶水解、成盐制得抗骨质疏松症药物雷尼酸锶，总收率３％。２噻４关键词：雷尼酸锶；骨形成刺激剂；合成中图分类号：Ｒ７．９９９文献标识码：Ａ文章编号：１０－２５２０）２０７－２０１８５（０７０－０６０ＳｎｈｓｓｏｔｏｔｍｎｌｔｙｔｅｉｆｒｎｉＲａｅａｅＳｕＷＡａｇＰＮＨｏｇｕｎＹＡｈ－ｏｇＮＧＱｉ，Ａｎ－ａ，ＵＮＺｅｎｎｊｄ（ａｇａｓｔｅＪｈｒａｅｔａＩｄｓｙＳａｇａ０４７Ｓｎｈｉｎｔｕ’ａｍｃｕｉｌｎｕｔ，ｈｎｈｉ０３）ｈＩｉｔｏＰｃｒ２ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ｔｎｉｍａｅａｅａｂｎｏｍｕａｉｎｓｉｌｎ，ｓｓｎｈｓｚｄｆｍｉｔｙ，一ｃｔｎｄｃｒＳｒｔｏｕｒｎｌｔ，ｏｅｆｒｌｔｔｏｍｕａｔｗａｙｔｅｉｅｒｏｄｅｈｌ１ａｅｏｅｉａ―３ｂｘｌｔｙｃｃｉａｉｎｗｉｕｆｒｎｌｎｎｔｌ，ｏｄｎａｉｎｗｉｔｙｈｏｏｃｔｔｉｅ５［Ⅳ－ｏｙａｅｂｙｌｔｔｓｌｄｍａｏｏｉｉｃｎｅｓｔｔｅｈｌｌｒａｅａｅｔｇｖ＿Ⅳ’ｚｏｈｕａｒｅｏｈｃｏ６ｅｏｙａｂｎｌｔｙ）ｍｉｏ－－ａｏ３ｅｏｙａｂｎｌｔｙｔｉｈｎ－一ｒｏｙｉａｉｅｙｓｒｗｉｓ（ｈｘｃｒｏｙｍｅ１ａｎ］ｃｎ－－ｈｘｃｒｏｙｍｅｌｈｏｅｅｃｂｘｌｃｔｌｔ，ｈｃｗａｔｈ４ｙｔｈｐ２ａｃｄｈｅｅｈｓｂｅｔｋｌｅｙｒｌｓｉｒｎｉｍｈｄｏｉｅｎ３％ｏｅａｉｌ．ｕｊｃｄｏａａｎｄｏｙｉｗｔｓｏｔｙｒｘｄ４ｖｒｌｙｅｅｔｌｉｈｓｈｔｕｉｌｄＫｅｏｄ：ｔｏｔｍｎｌｅｂｎｏｍｕａｉｎｓｉｌｎ；ｙｔｅｉｙＷｒｓｓｎｉｒｅａ；ｏｅｆｒｌｔｔｒｕａｔｏｍｕａｔｓｎｈｓｓ雷尼酸锶（ｔｏｔｍａｅａｅ）ｓｒｎｉｒｎｌｔ，１，化学名为ｕ５［（甲基）基］２噻吩甲酸．．基．．．二羧氨．．４氰３乙酸双９％，有关物质小于１％，总收率为３％。８．０４实验部分５氨基．．．４氰基一．３乙氧羰甲基．．２噻吩甲酸乙酯（）３锶盐四水合物，是法国Ｓｒｉ公司开发的骨形成刺ｅｖｅｒ激剂，其口服混悬剂于２０年获欧盟人用药委员会０４（Ｈ）ＣＭＰ批准在欧盟２国上市，商品名Ｐｏｌ。本７ｒｔｏｅｓ品既能抑制骨吸收也能促进骨形成，对降低骨折风险、增强骨强度及密度有较好疗效，耐受性好。本研究参考文献合成了ｌ，并进行了适当改进。用１３丙酮二羧酸二乙酯（），．２与硫和丙二腈环合按文献操作，制得褐色晶体３，收率７，０，９６ｍｐ１４ｌ℃（献：收率７％～７，ｍｐ～６文３３０５１７，直接投入下步反应。３℃）５［’二（．１Ⅳ一乙氧羰甲基）ｖ氨基］４氰基．．．．３乙氧羰甲基－一吩甲酸乙酯（）２噻４后，与价廉的氯乙酸乙酯（文献：溴乙酸乙酯）］缩３８０，２８１、氯乙酸乙酯（０ｇ（０ｇ．ｍｏ）１２，８８４１、碳酸钾（３ｇ．ｍｏ）丙酮（５０）．ｍｏ）５９，３９１和７０ｍ１混合，搅拌升温至回流反应约１ｈ０。冷却至室温，合得５［，－．乙氧羰甲基）．ＮＮＺ（氨基］．．氰基．．４３乙氧羰甲基．．２噻吩甲酸乙酯（）４，再用氢氧化锶水解、成盐制得ｌ图１。文献制得的ｌ（）含量不高，有关物质也没有报道，因此本研究探讨了１纯化方法，利的抽滤，用丙酮（０ｍ１５０）淋洗，滤液和洗液合并后蒸除丙酮，剩余褐色固体中加入无水乙醇（．Ｌ，搅５５）拌加热至全溶后冷却至０℃析晶，抽滤，滤饼用无水乙醇（Ｏｍｌ３洗涤后抽干，室温干燥，得黄色５Ｏｘ）用酸溶碱析方法于水中重结晶，制得的ｌ含量大于收稿日期：２０－０２０６１－６作者简介：王强（９０，男。工程师，从事药物及中间体的合１７）１１０１５５４０￣０：２―５１６０２８粗品４１５ｇ。用无水乙醇（．）（．ｋ）０７Ｌ重结晶，得类白３色晶体４８７，６）ｐ１１０￣文献：（３ｇ５，ｍ０～１３Ｃ（收率６，ｍｐ１３。５０℃）Ｅｍａ：ｇｎｙｅｚ＠１６ｏ－ｉｏｇｉｒｌｕ２．ｍｅ中国医药工业杂志ＣｉｅｅｏｒａｆＰａｍａｅｔａ０，８２ｈｎｓｕｎｌｈｒｃｕｉｌ２７３（）Ｊｏｃｓ０ＯｌｌＣ２ＯＯＣＣＨ２Ｈ５ＣＣＨ２ＣＯＯＣ２５ＨＮＣＣＨ，ＣＮＮＮＨＣＩＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５‘Ｏ３ＣＨ３ＣＯＣＨＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５Ｏ４Ｓ（ｒＯＨ）