中国医药工业杂志ＣｉｓＪｕａｏｈｒｃｕｉｌ２０，０１）ｈｎｅｏｒｌｆＰａｅｎｍａｅｔａｓ０９４（１ｃＪ＇’＇’＇＇’＇＇＇＇’＇＇’＇＇’＇’＇，；‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘‘化学药物与合成技术》～拉帕替尼的合成季兴，王武伟，许贯虹，李飞，姚社春（．京医科大学药学院，江苏南京２０２；２苏州兴瑞贵金属材料有限公司，江苏苏州２５６）１南１０９．１１８摘要：２氨基苄腈依次经碘代、与Ⅳ，－甲基甲酰胺二甲缩醛缩合后，与３氯一一３氟苯甲氧基）苯胺进行Ｄｉｏｈ一Ｎ二一４（一ｍｒｔ重排，得到关键中间体Ⅳ＿３氯一一（．苯基）甲氧基］［一４［３氟苯基］６碘一一唑啉胺，再经Ｓｚｋ偶联、还原胺化和成一．４喹ｕｕｉ盐等反应制得酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼二（甲苯磺酸盐）水合物，总收率约１％。对一０关键词：拉帕替尼；酪氨酸激酶抑制剂；抗肿瘤药；合成中图分类号：Ｒ７．９９９１文献标志码：Ａ文章编号：１０．２５２０）００―４０１５（９１―８１８０１０ＳｎｈｓｓｏａａｉｉｙｔｅｉｆｐｔｂＬｎＪｉｇ，ＡＮＧｕｗｅＸＵＩｎＷＸＷ．ｉ，Ｇｕａ．ｏｇ，ｉ，ｎｈｎＬＩＦｅＹＡＯｈ―ｈｎＳｅｃｕ（．ｃｏｌＰａｍｃａｉ』ＳｈｏｏｈｒａｙＮｎｎｆｊｇＭｅｉｌｎｖｒｉ，ａｒｇ２０２，．ｕｈｕｉＲｉｏｌＭｅＭａｅｉＣ．ｔ，ｕｈｕ１１８ｄｃＵｉｓｙＮｎｎ１０９２ＳｚｏＸｎｕＮｂａｅｔｉ。ｇｅｍｌｔａｏ，ｄＳｚｏ２５６）ｒｌＬ．ＡＢＳＴＲＡＣＴ：ＬａｔｎｂｄｉＰ．ｏｓａｅｍｏｎｖｄｒｔ．ａｔｏｉｉａｅｉｐａｉｉ。ｔｙｌｔｏｈａｅｙｒｓｎｅｋｎｓｎｈｉｔａｙｈｅｉｅｒｍｂｉｏｒｗｓｓｎｔｓｚｄｆｏ２ａｉｂｅｏｔｉｅｂｏｄｎａｉｎ．ｃｎｄｅａｉｎｗｉｈＡ，－ｉｅｈｆｒａｉｅｄｉｅｈｙ１ａｅａｎｄＤｉｒｈ一ｍｎｏｎｚｎｉｒｌｙｉｉｔｏＯｎｓｔｏｔ．ｄｍｔｙｌｏｍｍｄｍｔｃｔｌａｍｏｔＮｒａａｇｍｅｔｔ－ｈｏｏ４［３ｆｏｏｈｎ１ｍｅｏｙａｉｎｉｅｔｅｋｙｉｔｍｅｉｔＮ－３ｃｌｒ－－（一ｅｒｎｅｎｈ３ｃｌｒ－一（－ｕｒｐｅｙ）ｔｘ］ｎｌｅｔｇｖｅｅｄａｅ［一ｈｏｏ４［３ｒｗｉｌｈｉｏｈｎｒｌｒｐｅｙｍｅｘ］ｈｎ１一－ｄｑｉａｏｉ４ａｅｗｉｗａｂｅｔｕｕｉｏｐｉｃｉ，ｅｃｖｆｏｏｈｎ１ｔｏｙｐｅｙ］６ｉｏｕｎｚｌ一一ｎ，ｈｃｓｕｊｃｄｔＳｚｋｃｕｌｇｒａｔｎｒｕｔｅｕ）ｈｏｎｍｉｈｓｅｏｎｅｏｄｉａｉａｉｎａｄｓｌｆｒａｉｎｗｉｈａｖｒｌｙｅｄｏｂｕ．ｍｎｔｏｎａｔｏｍｔｏｔｎｏｅａ１ｉｌｆａｏｔ１０Ｋｅ０ｄ：ａａｉｉ；ｙｏｉｅｋｎｓｈｂｔｒａｔｔｏｇｎ；ｙｔｅｉｙＷｒｓｌｐｔｂｔｒｓｎｉａｅｉｉｉｏ；ｎｉｎｎｕｍｒａｅｔｓｎｈｓｓ拉帕替尼二（甲苯磺酸盐）一水合物对（ｐｔｉｉｌｅｅｕｆｎｔｍｏｏｙｒｔ，１，化１ａｉｂｄｔｕｎｓｌａｅｎｈｄａａｎｏｏｅ）［３氟苯基）甲氧基］苯胺（）缩合，得Ⅳ．３（一４［一氯一一（．４［３氟苯基）甲氧基］苯基］６碘．．唑一一４喹学名为Ⅳ．３氯一一（一苯基）甲氧基］苯［．４［３氟基］６［一［２（一一５［［一甲磺酰基）乙基］基］甲基］２氨．一啉胺（）一基（）６碘喹唑啉溶解性差，氯５。４羟氯．．化时需用过量的氯化亚砜或三氯氧磷，易后处理，不呋喃基］４喹唑啉胺二（甲苯磺酸盐）一一对一水合物，是由英国葛兰素史克公司研发的新型酪氨酸激酶抑环境污染较大。本研究参考相关文献，用图１中所示路线制得１，并优化了反应条件：用２氨基苄腈一为原料，碘代得到２氨基．一苄腈（）一５碘２Ｈ。２与Ⅳ，二甲基甲酰胺二甲缩醛（Ⅳ－ＤＭＦＤＭＡ）缩合制?制剂，２００７年首次在美国上市，临床用于治疗２型人表皮生长因子受体（Ｒ．）过度表达引起的ＨＥ２晚期或转移性乳腺癌。。Ｊ文献用２氨基一一苯甲酸与乙酸甲脒环．５碘合得到４羟基．一喹唑啉，氯化后与３氯．一一６碘．４收稿日期：２０．７１０９０―７得Ｊ．２氰基一一Ｖ（．＇４碘苯基）Ⅳ＿甲基甲脒（）．二３。减压蒸去过量ＤＭＦＤＭＡ后，直接加入冰乙酸和?４进行Ｄｉｏｈ重排得到５１５１ｍｒｔ，收率６．％（２９６以．氨基苄腈计）６ｊ［７，。５再与５甲酰基呋喃一一酸进．２硼行Ｓｚｋ偶联反应得Ⅳ－３氯一一（．ｕｕｉ［。４［３氟苯基）甲氧基］苯基］６［５甲酰基）呋喃