药物设计原理及方法最新研究进展摘要：通过对药物设计原理和方法的总结，重点评述设计出能与受体特异性结合的先导化合物的过程，并提出了药物设计在新世纪的发展前景。关键词：药物设计；先导化合物；受体随着化学、生命科学、药物科学和相关学科的发展，药物设计这一新技术和新方法逐渐形成一门新的理论和方法学的学科。为适应人民对医药的需求不断增长，促进我国医药工业从仿制到创制的转型，药物设计在我国对科学发展和提高社会、经济效益起着越发重要的作用。药物设计的基本原理靶点学说一种有效的药物必须符合两个要求：（Ⅰ）与机体内的某一种或者多种分子靶点发生相互作用；（Ⅱ）通过一定的途径到达靶点。其中药物靶点需要有几个要求：首先要在疾病的进程中发挥关键作用，也就是有效性；其次是药物作用后引起的毒副作用小，即安全性要高；再者就是靶点属于已上市药物的靶点类型，也就是常见的几种药物靶点[1]。分子识别的锁钥原理药物通过分子间可逆的作用力与靶点相结合，某些药物也可以形成共价键。其中键和的类型有离子键、氢键、范德华力、偶极-偶极作用、共价键。但是基于结构的药物设计将向基于作用机理的药物设计方向发展，目前的药物设计主要是一种基于药物和靶标生物大分子三维结构的设计方法(Structure—BasedDrugDes)[2]。这种方法仅仅考虑了化合物与靶标生物大分子之间的相互结合，而未考虑两者之间的其它作用方式一个优良的药物除了与靶标分子产生所预期的相互作用之外，还应该具有良好的体内输运和分布性质以及良好的代谢性质，而这些要求在基于结构的药物设计方法中未能予以考虑。随着新世纪生命科学、计算机科学的发展，考虑药物作用不同机理和全部过程的药物设计——基于作用机理的药物设计方法(Mechanism—BasedDrugDesign)将逐步建立和完善。相似性原理相似的化学结构具有相近或者相关的活性，典型药物化学的基石包括：生物电子等排、药效团、构效关系、肽拟似物、过度肽类似物、酶自杀性底物、优势结构等等。多样性原理药物靶点受体蛋白、酶或核算都是生物大分子，结构复杂多样、存在差异、功能各异，在药物作用专一性的前提下要求与不同靶点作用的药物结构必须存在多样性。多靶点配体药物设计原理主要包括两种方法：药效团结合法和筛选法，而药效团结合法是目前设计产生多靶点配体药物的主导技术。合理药物设计即依据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点(如受体、酶等)，再参考其内源性配体或有关天然产物的化学结构特征，寻找和设计合理的药物分子，以发现可选择性作用于靶点、又具有药理活性的先导物；或根据靶点三维结构直接设计活性配体[3]。这种基于结构和作用机制的药物设计方法，设计出的药物往往活性强，作用专一，副作用少，有助于加快药物发现的过程。经传统药物设计而得到的药物分子只作用于单一靶点，产生单一的药理活性，如果要获得作用于多个靶点的药理活性就得采用“鸡尾酒”式的药物联合疗法。而多靶点配体药物结构中含有作用于多个靶点的配体，其产生多种药理活性，只需单一药物给药。多靶点配体药物设计可借助合理药物设计的理论基础和手段[4]，大大拓宽了药物设计的研究范围。从这个意义上讲，可以说多靶点配体药物设计是合理药物设计的延伸。新靶点的发现和验证、组合化学、多靶点高通量筛选技术、构象分析多样性配体技术以及计算机辅助药物设计的技术和手段，为多靶点配体药物的合理设计提供了便利。这种设计不是简单地利用底物和药效团相“混合和匹配”，而是旨在利用生物结构信息和药效团模型，获得所需的多样性生物活性，同时去除不需要的生物活性。合理的药物设计方法不管采用何种药物分子构建模式，其方法基本上都要经过三个步骤：（Ⅰ）分析靶标分子活性部位，确定活性位点各种势场和关键功能残基的分布；（Ⅱ）采用不同的策略把基本构建单元放置在活性位点中，并生成完整的分子；（Ⅲ）计算生成新的分子与受体分子的结合能，预测分子的生物活性[5]。对靶点的三维结构进行分析鉴定靶点结构的作用位点虚拟构建匹配靶向作用位点的药物分子结构X光晶体衍生或核磁共振确定靶点/药物复合体结构X光晶体衍生或核磁共振确定蛋白结构鉴定靶蛋白生物检测和药物临床作用，然后找到合适药物分子合理药物设计包括的大概流程2.1基于分子间相互作用场(MIFs)利用各种经验方程计算受体位点空间里的能量分布。开发比较早的GRID软件利用经验势能公式，计算网格点上各种探针分子与受体活性位点原子的相互作用能，从而搜寻出各种探针分子的最佳作用区域。而MCSS软件采用CHARMM力场参数，并且用基团探针代替简单的原子探针，在位点内置入大量功能团进行能量优化和比较其结合能，从中确定选择基团的最佳结合区。HINT软件则在前面程序的基础上，在分析