会计学药物分子(fēnzǐ)设计：以理性的构思和科学的策略方法，构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE）。药物设计剂型设计：确定剂型、给药途径、处方组成、单元剂量等。剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。靶标的确定模型的建立新药设计(shèjì)与研究先导化合物的发现先导化合物的优化/影响：接踵而至的是，这一事件引发了选择性COX-2抑制剂的多米诺骨牌效应，随后不久，2005年4月7日，Pfizer也迫于无奈将该公司销售正旺的王牌药物Valdecoxib撒出市场，同时，FDA又要求Pfizer在Celecoxib的包装盒上重新加印黑框警告，以提醒(tíxǐng)购买者这种药物潜在诱发心脏病的风险。更为雪上加霜的是，FDA认为“心血管风险”是NSAIDs的“类效应”。为此，FDA要求布洛芬、萘普生等其他18种非甾体抗炎镇痛药的生产公司使用新的产品说明更加强调，说明该类药品有影响心脏健康和引发可致命胃肠出血的副作用。但该类传统药物阿司匹林不在此令范围之内。§2.1相似性原理(yuánlǐ)§2.1.1生物电子等排取代(qǔdài)利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生物效应，也可产生相反的生物效应。例1：哌替啶衍生物的镇痛活性§2.1.2合环与开环饱和链环合成环状物，或环状物开环成链状分子，均改变了分子的形状、构象和表面积，会影响与受体的识别和结合(jiéhé)，也影响药代动力学性质。§2.1.2.1合环将链状结构连接成环的分子设计，目的是限制分子的构象，减少低能构象体数目，有助于提高选择性。此外，还可用合环操作来推断药物的药效构象。例1：苯丙醇胺修饰苯丙醇胺（Phenylpropanolamine）具有β受体阻断、奎尼丁样、降压和局麻等多种作用，这是因为它是柔性(róuxìnɡ)分子，有多种低能构象，可与不同受体结合的缘故。通过不同的合环方式，可生成不同的构象限制体，从而提高化合物的选择性。如将叔丁基环合到苯环上（a），则成为苯并氮氧杂环辛烯，为强效β受体阻断剂，将亚胺水解得到开链苯乙酮化合物，活性只为环状物的25%；若将连接胺基的亚甲基环合到苯环上（b），得苯并二氢吡喃化合物，再经适当修饰，则消除了β受体阻断作用，为钾离子通道开放剂，具有降压活性。例3：平喘药麻黄碱的修饰合环操作也可能引起活性发生质的变化。如将平喘药麻黄碱（Ephedrine）环合成(héchéng)芬美曲秦（Phenmetrazine），无支气管解痉作用，而是食欲抑制剂。§2.1.2.2开环环状物的开环，伴以分子剖裂的操作，常见于天然活性产物的结构简化和修饰，同时(tóngshí)也是确定药效团的过程。例1：镇痛药吗啡的修饰从吗啡到芬太尼不仅简化了结构，而且不含手性中心，活性也提高了80倍。例2：雌二醇的开环类似物雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中的羟基和羧基(suōjī)在优势构象的空间位置与雌二醇的3，17-二羟基相对应。§2.1.3烃链同系化、环的大小改变及环位置异构体烃链同系化：烃链的增长或缩短会影响化合物的疏水性，改变分配系数，导致体内药动学性质的变化。同时还会影响立体性，以及引起占位性的位阻，影响分子的构象。例1：影响疏水性3-（2-烷氧基-3-哌嗪(paiqín)基）-1,2,5,6-四氢-1-甲基吡啶是M1受体激动剂。当由甲氧基变换到丁氧基时，化合物的疏水性增大，与受体的亲和力（Ki）从850μmol/L降低至17μmol/L。提示较大的烷基有利于激动作用。例2：影响立体性如果烷基链在分子中的作用是支撑药效团在空间的位置，则变换碳链长度可引起(yǐnqǐ)活性强度的变化，甚至活性的翻转。胆碱能受体激动剂：双季铵离子作用强度随亚甲基链的长度变化而改变。当n=5或6时，为胆碱能受体激动剂，具有扩张血管和降低血压作用；当n=10时，药理作用翻转，成为胆碱受体拮抗剂。§2.1.4立体(lìtǐ)异构体和几何异构体§2.1.4.2对映体活性相似但强度不同例：氧氟沙星作用(zuòyòng)于TopII的抗菌药氧氟沙星（Ofloxacin）S-（-）-异构体的抑酶活性强于R-（+）-异构体9.3倍，是消旋体的1.3倍，对各种细菌的抑菌活性前者强于后者8~128倍，原因是手性中心的甲基在母核平面的取向不同，导致与酶活性中心结合能力的不同，决定了它们的抗菌效力的差异。§2.1.4.3只有一个对映体有药理(yàolǐ)活性手性药物中最常见的现象是只有一个对映体有药理(yàolǐ)活性，而另一个没有或几乎没有活性。例：芳氧丙醇胺β阻断剂此类药物均是S-异构体有强效，而R型作用