•药品冷冻干躁工艺介绍上海东富龙科技有限公司郭柏松一、前言1、什么是药品的冻干：药品冻干是利用溶液经冷冻冻结Whatisfreezedrying?It’stheremovalofasolventfromafrozensolidusingtheprocessof在低温低压条件下，从冻结状态不经过液Sublimation态直接升华除去水分完成干躁。可以使药物保持原有的理化性质和生理活性，且有效成分损失极少。此外，冻干制剂特有的疏松多孔结构，可以使药物易于复水而恢复活性，而且冻干制剂含水量低，易长期稳定保存。WaterPhaseDiagram水的三相图2、为什么要冻干：人们一直对药品、生物和医疗制品进行冷冻干燥，往往是出于下列原因：药品的成分在液态下不能稳定存在，并且其他去除水分的方法会完全破坏或降低成分的活性；活性成分的含量很少；控制液体的剂量比控制粉体的剂量更安全；虽然药品冷冻干燥具有很多优点，但是干燥速率低、干燥时间长、干燥过程能耗高和干燥设备投资大等仍是该技术的突出缺点。•3、冻干药品生产中人们最关心的问题：在冻干药品生产中人们最关心的是什么呢？安全、高效。药品的质量和能耗都是非常重要的，质量是第一位的，在保证质量的前题下减少能耗降低生产成本非常重要的。这些都和冻干工艺密切相关的。•4、冷冻干燥工艺研究的任务：•一是如何保证冻干过程的顺利进行。二是如何减少冻干过程对药品活性的影响。三是如何降低药品冻干过程的能耗，缩短冻干时间。•5、冷冻干燥工艺研究的内容冷冻干燥工艺研究的内容应是药品的性质、处方、冷冻、升华干燥、解吸干燥。只有深入的了解冷冻干燥工艺研究的内容，才能解决冻干药品的质量问题。降低能耗。•6、冷冻干燥的参数：产品的冷冻参数有过冷度、共晶温度、冻结温度、结晶度、玻璃化转变温度。产品的升华参数有崩解温度、共熔点、玻璃化转变温度。•7、冻干药品的分类：•A、冻干药品的种类有化药、生物制品、中药、纳米药物、•止血贴膜。•B、药品冻干的方法有玻璃小瓶冻干、托盘原料冻干、薄膜原料冻干、冻干片剂、预灌针冻干。•二、处方产品处方或许是冻干过程中最重要的单独环节。冻干过程的性质，时间和费用直接取决于处方的化学和物理特性。尽管它是冻干工艺的最重要的单独环节，人们并没有很好地理解它对干燥过程和最终产品特性的影响。处方要弥补药品的缺陷。其赋形剂的作用和分类,按其功能可大致分成几类：冻干保护剂、乳化剂、填充剂、抗氧化剂、酸碱调节剂。一个好的处方是一种能快速冻干并生成具有长期稳定性的和原产品同样体积的多孔产品块的处方。所以处方是进行冻干工艺的基础。•为了使冻干的产品有良好的自我支撑结构，配方里的固体物质总量通常不应少于2%。对固体物质少于2%的配方，冻干产品在干燥过程中可能破裂，在已知的例子里，甚至可能脱离容器。干燥过程中产品的损失能导致各个瓶之间活性成含量的显著不同。当处方中的固态物质含量超过30%（质量百分比）时，冻干产品的浓度可能会很高，这样可能会严重阻碍干燥过程中水蒸气的流动，进而会导致冻干时间的延长和最终产品湿度的增加。就要稀释该配方来减少其浓度。•通过添加赋形剂，不仅可以影响冷却和固化过程，还可以达到以下的目的：•a)含固体量小的溶液，能增加结构的稳定性，防止固体粒子被水蒸气流从瓶子中带走（填充剂）。•b)调节PH(缓冲剂)。•c)增加结构的稳定性。•d)避免或减少结晶。•e)在冷冻过程保护其活性成分(冷冻保护剂)。•f)在冻干过程保护其活性成分(冻干保护剂)。•g)在储存过程减小活性成分的变化(例如蛋白质的变性或凝聚)。1、常用的保护剂有如下几类物质：a)糖类/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖等；b)聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；c)无水溶剂：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF、、等；d)表面活性剂：Tween80等；e)氨基酸：L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；f)盐和胺：磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等；•2、冻干保护：由于冷冻干燥过程存在多种应力损伤，因此保护剂保护药品活性的机理也是不同的，可以分为低温保护和冻干保护。冻干保护机理，仍在研究探讨之中，目前主要有两种：a)水替代假说。b)玻璃态假说。•a)水替代假说。•许多研究者认为由于蛋白质分子中存在大量氢键，结合水通过氢键与蛋白质分子联结。当蛋白质在冷冻干燥过程中失去水分后，保护剂的羟基能替代蛋白质表面的水的羟基，使蛋白质表面形成一层假定的水化膜，这样可保护氢键的联结位