２００７年第１４卷第６期!"!!!!!!"!"化工生产与技术ＣｈｅｍｉｃａｌＰｒｏｄｕｃｔｉｏｎａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ??１５!!!!!!"研究与开发莫西沙星的合成翟红常瑜相会明宋广慧（太原理工大学化学工程与技术学院，太原０３００２４）摘要采用硼鳌合物法，以１－环丙基－６，７－二氟－８－甲氧基－４－氧代－１，４－二氢－３－喹啉羧酸乙酯和（Ｓ，Ｓ）－２，８－二氮杂双环［４．３．０］壬烷为原料合成莫西沙星，对影响收率的主要因素进行了考察，合成鳌合物的最佳工艺条件为：反应温度９０℃，反应时间３ｈ，收率＞９０％；合成莫西沙星的最佳条件：乙腈作溶剂、三乙胺作缚酸剂，鳌合物与（Ｓ，Ｓ）－２，８－二氮杂双环［４．３．０］壬烷的物质的量的比为１：１．１，反应时间为３ｈ，产物收率８０．５％。该方法反应条件温和，操作和后处理相对简单，收率较高。关键词莫西沙星；亲核取代；硼鳌合物；合成中图分类号ＴＱ４６３．５３文献标识码Ａ文章编号１００６－６８２９（２００７）０６－００１５－０３莫西沙星是德国拜耳公司推出的产品，属于第４代喹诺酮类药物，具有广谱的抗菌活性［１］。化学名为１－环丙基－６－氟－８－甲氧基－７－（［Ｓ，Ｓ］－２，８－二氮杂双环［４．３．０］壬－８－基）－４－氧代－１，４－二氢－３－喹啉羧酸盐酸盐，商品名为拜复乐（Ａｖｅｌｏｘ）。合成莫西沙星的最后１步是母核Ｃ７位与支链（Ｓ，Ｓ）－２，８－二氮杂双环［４．３．０］壬烷发生亲核取代反应，该反应中存在Ｃ７―Ｆ与Ｃ６―Ｆ的竞争取代；此外，母核Ｃ８位甲氧基的强推电子效应降低了Ｃ７―Ｆ的离去活性，因而不易发生亲核取代反应。因此降低Ｃ７位电子云密度在该步反应的作用至关重要。本研究根据合成加替沙星的方法［２］，１－环丙以基－６，７－二氟－８－甲氧基－４－氧代－１，４－二氢－３－喹啉羧酸乙酯（以下简称喹啉羧酸乙酯）为原料，采用先将母核与硼酸乙酯（Ｂ（ＯＡｃ）３）鳌合得到鳌合物再与支链亲核取代的方法合成了莫西沙星，并确定了最佳工艺跫?Ａｃ，药品。喹啉羧酸乙酯，硼酸，乙酸酐（２Ｏ）无水乙醇，喹啉羧酸乙酯，三乙胺，乙腈，石油醚，氢氧化钠，乙酸（ＨＯＡｃ）乙醇，，均为分析纯；（Ｓ，Ｓ）－２，８－二氮杂双环［４．３．０］壬烷，自制。１．２合成步骤合成路线如下反应式［３］：２Ｈ３ＢＯ３＋３Ａｃ２Ｏ→２Ｂ（ＯＡｃ）＋３Ｈ２Ｏ，３１实验部分１．１主要仪器和药品仪器。Ｄ４０－２Ｆ型电动搅拌器，ＳＨＺ－Ｄ（Ⅲ）型循环水式真空泵，２ＸＺ－Ｉ旋片式真空泵，４型双目ＸＴ－显微熔点测定仪，２４００ＣＨＮ元素分析仪，ＰＥ－ＦＴＩＲ－８４００傅立叶变换红外光谱仪，２４Ｂ型核磁共振波Ｒ－谱仪。基金项目：山西省教委资助项目（９６０２５）收稿日期：２００７－０７－１７；修回日期：２００７－１０－１５??１６翟红等莫西沙星的合成１．３．３红外光谱分析研究与开发鳌合物。ＩＲ（ＫＢｒ）谱图见图１。波数，４１６ｃｍ－１，３（Ｎ―Ｈ伸缩振动）３３３２ｃｍ－１（，Ｃ＝Ｏ伸缩振动），３０８３ｃｍ－１（Ｏ―Ｈ伸缩振动）２９３６ｃｍ－１（２伸缩，ＣＨ振动）１７３８ｃｍ－１（，Ｃ＝Ｏ伸缩振动）１６３０ｃｍ－１，。（１）Ｂ（ＯＡｃ）３的合成。在干燥的２５０ｍＬ反应瓶中加入硼酸６．６ｇ（ｍｏｌ）和Ａｃ２Ｏ３５．６ｍＬ（０．１０．３３ｍｏ１）加人少量催化剂氯化锌，，充分搅拌，升温至Ｔ／％（Ｃ＝Ｎ伸缩振动）１０４２，２７３ｃｍ－１（，１Ｃ―Ｏ伸缩振－１动）８５９ｃｍ（，苯环Ｃ―Ｈ伸缩振动）。１００８０６０４０２００４０００３２００２４００１６００１２００－１１１０℃加热回流１．５ｈ，水浴冷却至５０℃左右，备用。（２）１－环丙基－６，７－二氟－８－甲氧基－１，４－二氢－４－氧代喹啉－３－羧酸－Ｏ３，Ｏ４－二醋酸合硼酯（以下简称鳌合物）的合成。在上述制得的Ｂ（ＯＡｃ）３的反应器中加入２３ｇ（０．０７１ｍｏ１）环丙基－６，７－二氟－８－甲氧１－基－１，４－二氢－４－氧代喹啉基－３－羧酸乙酯，升温至９０℃反应３ｈ；反应完毕，减压蒸去溶剂；冷却至室温，加入水充分洗涤，过滤，水洗２次，干燥得橙黄色固体２７ｇ，收率为９０．４％。元素分析结果为（质量分数／％，理论值／实测值）Ｃ（：５０．６１／５０．７０）Ｈ（，４．７２／４．７５）Ｏ（，２９．９６／２９．９９）Ｎ（，３．２８／３．２５）Ｆ（，８．８９，８．８２），Ｂ（２．５４，２．４９）。（３）莫西沙星的合成。取（２）中制备的鳌合物２．０ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）溶于１０ｍＬ乙腈，加入０．５ｍＬ三乙胺，０．６６ｇ（５．２４ｍｍｏｌ）（Ｓ，Ｓ）－２，８－二氮杂双环［４．３．０］壬烷，回流３ｈ，减压蒸干；残余物加２０ｍＬ石