北京化工大学硕士学位论文那氟沙星合成工艺研究姓名：曹玉峰申请学位级别：硕士专业：制药工程指导教师：马润宇;季维群20061101北京化工大学工程硕士学位论文那氟沙星的合成工艺研究摘要那氟沙星（Ｎａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）化学名为（±）一９－氟一６，７一二氢一８～（４～羟基一１一哌啶基）一５－甲基一１一氧代一１Ｈ，５Ｈ－苯并喹嗪－２－甲酸，是日本大蟓制药公司研制开发的世界上第一个具有苯并喹嗪骨架的外用喹诺酮类抗菌素，主要用于治疗痤疮，并于１９９３年以１％软膏在日本首次上市，其疗效比传统的抗菌药四环素、红霉素、氯洁霉素好。本实验以３，４一二氟苯胺为起始原料，经酰化、溴化得２一溴一４，５一二氟乙酰苯胺，与巴豆醛环化生成８一溴一５，６一二氟一２一甲基喹啉；经钯碳催化加氢反应生成５，６一二氢一２一甲基一１，２，３，４－四氢喹啉，再与乙氧甲又反应，生成物在乙酐的乙酸溶液中和三氧化二硼作用后，与对羟基哌啶经缩合，水解而成（－ｋ－）９一氟＿６，７一二氢＿８一（４一羟基一卜哌啶基）－５－甲基－ｉ－氧代一１Ｈ，５Ｈ‘苯并喹嗪一２一甲酸，本合成工艺路线操作简单，反应条件温和，收率较高，适宜工业化生产。采用该法制备那氟沙星，方法切实可行，各步工艺操作条件并不苛刻，适合于工业化大生产，经结构确证，基本打通了那氟沙星的合成工艺路线，为国内批量生产那氟沙星奠定了基础。关键词那氟沙星，合成，喹诺酮类抗菌素，３，４一二氟苯胺苎奎竺兰苎兰三墨翌主兰竺垒墨ＳＴＵＤＹｏＮＴＨＥＳＹＮＴＨＥＴＩＣＰＲｏＣＥＳＳｏＦＮＡＤＩＦＬＯＸＡＣＩＮＡＢｓＴＲＡＣＴＳＮａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ，ｗｈｉｃｈｃｈｅｍｉｃａｌｌｌａｍｅｉｓ（±）?９－ｆｌｕｏｒＯ－６，７?ｄｉｈｙｄｒｏ一８－（４?ｈｙｄｒｏｘｙ．Ｉ．ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）?５－ｍｅｔｈｙｌ?Ｉ。ＯＸＯ。ＩＨ．５Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｉｊ］ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｉｓａｎｏｖｅｌｄｒｕｇｏｆｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙＯｔｓｕｋａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏＬｔｄｏｆＪａｐａｎｅ．ｐｒｉｍａｒｉｌｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＡｃｎｅ，ａｎｄｉｎ１９９３ｔｏ１％ｏｉｎｔｍｅｎｔｉｎＪａｐａｎｆｏｒｔｈｅｆｉｒｓｔｔｉｍｅｌｉｓｔｅｄ．ｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙｔｈａｎｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌａｎｔｉ．ｂａｃｔｅｒｉａｌｄｒｕｇｓｔｅ缸ａｃｙｃｌｉｎｅ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｃｈｌｏｒｉｎｅ．Ｉｎｔｈｉｓｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，Ｎａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｔｈｒｏｕｇｈａｃｙｌａｔｉｏｎ、ｂｒｏｍｉｎａｔｉｏｎｔｏｇｅｔ２－ｂｒｏｍｏ－４，５－ｄｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｎｉｌｉｎｅｆｒｏｍ３，４－ｄｉｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ，ｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｔｈｒｏｕｇｈｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｔｉｏｎｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｔｏｇｅｔ（士）＿９一ｆｌｕｏｒｏ－６，７－ｄｉｈｙｄｒｏ一８－（４?ｈｙｄｒｏｘｙ—Ｉ－ｐｉｐｅｒｉｄｙｌ）－５一ｍｅｔｈｙｌ－ｌ－ｏｘｏ－ＩＨ．５Ｈ—ｂｅｎｚｏ［ｉｊ］ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｅ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ．Ｔｈｉｓｉｍｐｒｏｖｅｄｐｒｏｃｅｄｕｒｅｉｓａｐｐｌｉｃａｂｌｅｔｏｉｎｄｕｓｔｒｙ．ＭａｋｉｎｇＮａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎｉｎｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄ。ｉｔｉｓｐｒａｃｔｉｃｅａｎｄｔｈｅｍｅｔｈｏｄｉｓｐｏｓｓｉｂｌｅ．Ｔｈｅｒｅａｒｅａ’ｔａｎｙｈａｒｓｈｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｉｎａｎｙｓｔｅｐｓｏｆｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓ．Ｔｈｉｓｍｅｔｈｏｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｏｆｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｔｉｏｎ．ＷｅｈａｖｅｏｂｔａｉｎｅｄｔｈｅｍｅｔｈｏｄｆｏｒｍａｋｉｎｇＮａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎｂｙｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓ．ＴｈｅｍｅｔｈｏｄｗａｓｔｅｓｔｉｆｉｅｄｂｙｔｈｅｓｔⅢｃｎＪ糟ｏｆｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔ．ＴｈｅｍｅｔｈｏｄｈａｓｅｓｔａｂＨｓｈｅｄｔｈｅｂａｓｅｆｏｒｍａｋｉｎｇＮａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎｂｙｓｙｎｔｈｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｔｈｅｇｅｎｅｒａｌｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｏｆｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚａｆｉｏｎｉｎＣｈｉｌｌａ＿