三、转移过程的渐成学影响因素（一）肿瘤的转移微环境三、转移过程的（二）肿瘤血管形成1.肿瘤新生血管的形成过程肿瘤血管生成的过程肿瘤组织中的乏氧、各种细胞因子、癌基因、抑癌基因的缺失与变异等均可诱导肿瘤细胞和间质细胞产生VEGF，与血管内皮细胞受体结合后相互作用从而促进内皮细胞的增殖、游走、管腔形成以及血管通透性增加乏氧促进VEGF的显著表达而癌基因C-src和p53可正向调节癌的血管新生血管新生在肿瘤的生长和转移中起决定作用肿瘤细胞产生血管生成因子vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)basicfibroblastgrowthfactor(bFGF)肿瘤/间质产生血管生成抑制因子(大蛋白片段）血管生成生成抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF)血管生成素Ephrins(最大的生长因子受体家族——受体酪氨酸激酶亚家族Eph的配体VEGF和Angiopoietin-2成纤维细胞生长因子(FGF)胎盘生长因子（PLGF)、TGF-β胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)血管内皮细胞生长因子（VEGF)促进内皮细胞迁移通过一氧化氮增加肿瘤血流量、血管通透性通过诱导细胞基质改变、细胞窗孔形成、细胞连接的开放而增加细胞通透性VEGF-C结合VEGFR-3,促进VEGFR-2、VEGFR-3表达VEGF-C/VEGFR-3与多种实体瘤淋巴管生成和淋巴结转移、临床预后密切相关乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、胃癌、结直肠癌、肺癌、食管血管生成素VEGF和Angiopoietin-2FGF:成纤维细胞生长因子结缔组织生长因子connectivetissuegrowthfactor,CTGFCTGF直接促进血管生成:CTGF促进血管平滑肌细胞和内皮细胞增殖和迁移介导内皮细胞粘附促进内皮细胞存活诱导内皮细胞成管2.αvβ3依赖机制:αvβ3是整合素家族的一员参与了整合素αvβ3介导的细胞粘附，促进游走提高生长因子诱导的细胞增殖等功能诱导体内血管生成。3.基质金属蛋白酶MMPs相关机制:诱导MMPs的表达并下调金属酶组织抑制剂TIMPs的表达,平衡作为血管支撑结构的细胞外基质ECM的降解和合成进而促进血管生成。4.与其他血管生成因子相互作用间接调节血管生成:与碱性成纤维细胞生长因子bFGF、VEGF、Cyr61等血管生成因子共同调节血管生成，EzrinEzrin蛋白家族和黏附分子（2）抑制血管生成因子烟曲霉素（Fumagillin)(TNP-470\AGM1470)血管抑素(Angiostantin)血管生成素2(Angiopoietin，Ang-2)肿瘤抗新生血管生成治疗面临的问题①如何确定临床试验所使用的最佳剂量和用药时间。②动物试验与临床试验的差异。③抗血管生成治疗如何与化疗、放疗及其他生物治疗进行有效结合④毒副作用：抗血管药物毒副作用主要表现为：形成血栓、出血、生殖/排卵/妊娠功能障碍、伤口愈合延迟等其他多种毒副作用。⑤微血管的标记和计数。⑥寻找新的内皮细胞标记物肿瘤体积<0.5mm3,凋亡细胞与增殖平衡肿瘤体积>2mm3,增殖细胞大于凋亡，肿瘤血管生长启动肿瘤血管以出芽方式生成肿瘤血管具有明显缺陷，结构不规则、形态扭曲可形成盲端常伴有出血和渗血恶性肿瘤由于生长快，血管形成慢，造成供血不足，常易发生坏死、溃疡、出血等继发性改变肿瘤血管密度越高，肿瘤越易浸润转移，病人生存率越低