肿瘤免疫逃逸机制与免疫生物治疗对策一肿瘤相关的抑制分子二肿瘤相关的抑制细胞MolecularpathwaysofmacrophagepolarizationandtheirroleintumorprogressionTAMsoriginatefrombloodmonocytesrecruitedatthetumorsitebymoleculesproducedbyneoplasticandbystromalcells三抑制抗肿瘤效应细胞四肿瘤细胞直接逃逸免疫监视（一）肿瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成分HLAexpressionpatternofcancercells（二）肿瘤细胞逃逸(三)肿瘤抗原诱导免疫耐受（四）肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡或自身抵抗凋亡（五）肿瘤的免疫抑制作用SchematicrepresentationoftheimpactofthePD-1/PD-L1axisonTandNKcellcytotoxicfunctionsSchematicrepresentationoftheimpactofLenalidomideonMMcellsurvivalandimmuneescape细胞内织网应急(EndoplasmicReticulumStress)与肿瘤细胞逃逸TumorMicroenvironmentalFactorsandConditionsPerturbingERHomeostasisConsequencesofERStressinCancerCellsEffectsofERStressinCancer-AssociatedMyeloidCellsTherapeuticStrategiestoControlERStressResponsesinCancer肿瘤细胞对负性刺激信号阻断治疗的抵抗机制Progression-freesurvivalcurvesforchemotherapy,anti-PD-1-andanti-CTLA-4-checkpointblockersDifferentprocessesunderlyingprimaryand/orsecondaryresistancetocheckpointblockingantibodiesinsolidtumorsTherapeuticoptionstotargetimmuneresistanceImmuneeffectsofmolecularalterationswithinthetumormicroenvironmentareillustratedAdaptiveclinicaltrialdesignallowsimprovedtherapeuticdecisions肿瘤细胞表观遗传改变与逃逸CrosstalkbetweencancercellsandthemilieuofimmuneandstromalcellswithinthetumourmicroenvironmentTheJanus-facedrolesofDNMTandHDACinhibitionintumourimmunesurveillanceandescapemechanisms（一）瘤细胞缺乏激发免疫应答所必需的成分1.肿瘤抗原免疫原性弱或抗原调变2.MHC抗原表达异常影响T细胞识别肿瘤抗原3.肿瘤细胞表面“抗原覆盖”或被封闭（如唾液粘多糖或封闭因子）4.肿瘤抗原的加工、提呈障碍（LMP、TAP表达↓）5.协同刺激分子表达↓肿瘤抗原特异性T细胞无能(二)肿瘤细胞的逃逸和免疫刺激肿瘤早期瘤细胞量少、肿瘤抗原编码基因突变→干扰或逃避机体对肿瘤抗原的免疫识别（三）肿瘤抗原诱发免疫耐受*幼稚淋巴细胞接触肿瘤抗原→诱发免疫耐受（四）肿瘤细胞抗凋亡及诱导效应细胞凋亡*瘤细胞高表达FasL→活化的肿瘤特异性T细胞（高表达Fas）凋亡*瘤细胞内Fas信号传导分子获得性缺陷→抵制FasL介导的细胞凋亡（五）机体免疫功能异常*机体免疫系统功能障碍（CTL、NK、DC）*恶性肿瘤直接或间接抑制机体免疫功能*细胞因子及其受体表达异常生长因子效应细胞恶性增殖*某些粘附分子表达异常肿瘤细胞浸润和转移*T细胞的抑制性功能亚群抑制CD4+和CD8+T细胞增殖与功能免疫抑制肿瘤微环境中的DC→免疫抑制肿瘤相关的巨噬细胞（TumorAssociatedMacrophage,TAM）MDSC的免疫抑制功能肿瘤局部Treg的产生机制作用机制与靶细胞直接接触（膜分子间相互作用）（体内外）*CTLA-4CD4+CD25+T细胞活化→CTLA-4(和膜型TGF-)表达增强并持续表达→抑制靶细胞增殖*抗CTLA-4单抗可阻断CD4+CD2