肿瘤学（Oncology)恶性肿瘤:人类死亡的第一或第二元凶现代医学面临的重要挑战之一第一节肿瘤病因学PottP(1775):PottP(1775):IndirectCarcinogenIndirectCarcinogenIndirectCarcinogen常见的化学致癌物间接致癌物1.多环芳烃存在于石油、煤焦油中2.芳香胺类：乙萘胺、联苯胺3.亚硝胺类：腌制的食品——胃肠道癌4.真菌毒素：黄曲霉毒素——肝癌直接致癌物主要是烷化剂和酰化剂二、物理因素紫外线、电离辐射等EllermannandBang(1905,丹麦):chickenleukemiaDNAvirusprovirusAcutelytransformingretrovirusescanrapidlycausetumorswithindaysafterinjection.Theseretrovirusescanalsotransformcellculturestotheneoplasticphenotype.RetinoblastomathemostcommonintraocularcancerinchildrenIncidence：1of13,500-25,000livebirthsSites:unilateral(20%hereditary),bilateral(allhereditary)Onsettime:Bilateral-12m,unilateral-18m,Most(90%):<3y第二节肿瘤的发病学一、癌基因（Oncogene)）概念是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总体遗传物质的组成部分.癌基因可以分成两大类：一类是病毒癌基因，指逆转录病毒的基因组里带有可使受病毒感染的宿主细胞发生癌变的基因，简写成V-Onc；另一类是细胞癌基因，简写成c—onc，又称原癌基因(proto-oncogene)，这是指正常细胞基因组中，一旦发生突变或被异常激活后可使细胞发生恶性转化的基因。癌基因又被称为转化基因(transforminggene)，可将已建株的NIH3T3小鼠成纤维细胞或其他体外培养的哺乳类细胞，转化成为肿瘤细胞。目前已识别的原癌基因有100多个。命名一般用3个斜体小写字母命名，如src,ras等，根据最早发现感染动物后能诱发肿瘤的RNA病毒的缩写来表示分类介绍(2)ras家族：H-ras、K-ras、N-ras激活的机制（一）病毒DNA整合插入当逆转录病毒的长末端重复序列(含强启动子和增强子)插入原癌基因附近或内部时，启动下游基因的转录，导致癌变。（二）染色体异常染色体易位、重排，导致原来无活性的原癌基因移至强启动子或增强子附近而活化，或消除基因领地效应；基因缺失（三）基因扩增原癌因扩增是原癌基因数量的增加或表达活性的增加，产生过量的表达蛋白也会导致肿瘤的发生。（四）基因突变原癌基因在射线或化学致癌剂作用下，可能发生单个碱基的替换——点突变，从而改变了表达蛋白的氨基酸组成，造成蛋白质结构的变异。（五）DNA甲基化程度降低DNA分子上某些碱基的甲基化能够增加双螺旋的稳定性，抑制基因的启动和转录。一些致癌物可抑制或灭活甲基转移酶，使细胞内源性的c-onc去甲基化，结果c-onc活化，导致细胞癌变。（六）染色质非组蛋白改变非组蛋白为染色质的组成成分，对基因的表达起着重要的调控作用，肿瘤细胞的非组蛋白含量增高。产物与功能原癌基因编码的蛋白与细胞生长调控的许多因子有关，这些因子参与细胞生长、增殖、分化途径上环节的调控。将癌基因表达产物按其在细胞信号传递系统中的作用分成以下四类：1.细胞外的生长因子细胞外信号包括：生长因子、激素、神经递质、药物等，它们作用于细胞膜上的受体系统或直接被传递至细胞内，再通过多种蛋白激酶活化，对转录因子进行磷酸化修饰，引发一系列基因的转录激活。例如，sis基因编码产物2.跨膜的生长因子受体另一类原癌基因的产物为跨膜受体，它能接受细胞外的生长信号并将其传入胞内。跨膜生长因子受体有胞质结构区域，并具有酪氨酸特异的蛋白激酶活性。例如C-Src、C-abl，另一些癌基因所编码的激酶不是在酪氨酸上磷酸化，而是使丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化。通过这种磷酸化作用，使其结构发生改变，增加激酶对底物的活性，加速生长信号在胞内的传递。3.信号转导分子细胞内信号传导体生长信号到达细胞后，借助一系列胞内信息传递体系，将接受的生长信号由胞内传至核内，促进细胞生长。胞内信号传递体系成员多是原癌基因的成员，或通过这些基因产物的作用影响第二信使。例如，非受体酪氨酸激酶(c-crl、c-bal等)，丝/苏氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋