遗传因素与临床用药一、概述：个体差异(individualvariation)个体间差异个体内差异1.种属差异：反应停对人和兔致畸，对大鼠则否。2.种族差异：慢乙酰化者，爱斯基摩人5%，埃及人83%。3.个体差异：普萘洛尔在不同的个体治疗量可相差15倍之多。测定同卵双生子和异卵双生子的药物浓度或药物反应，进行研究：同卵双生子------药物代谢速度十分近似；异卵双生子------药物代谢速度有明显差异.应用双生子研究三环类抗抑郁药去甲替林的血药浓度表明，同卵双生子间的药物浓度相差极微，而异卵双生子之间的血药浓度可相差甚大。同样，安替比林和双香豆素的血浆半衰期在同卵双生子之间相差甚微，而异卵双生子之间可相差数倍。遗传因素非遗传因素：遗传、生理、病理、环境等遗传是非遗传因素的基础。遗传因素又常常受各种非遗传因素的影响。遗传药理学（Pharmacogenetics）：系指研究遗传因素对药物反应的影响，它是药理学和遗传学的边缘性学科。1.药代动力学缺陷(Pharmacokineticdefects)系指遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的影响。2.药效动力学缺陷(Pharmacodynamicdefects)系指因效应器官、组织细胞或受体的遗传性缺陷，使机体对药物的反应产生量或质的变异。遗传药理学的基本概念储有遗传信息的DNA片段称为基因。一、单基因变异（monogenicvariance）单基因遗传—某一特定等位基因的存在或缺失的变异引起。大多数药物反应方面的差异均受单基因控制。特点为家族性强，人群中分布呈不连续的多峰曲线。二、多基因变异（multigenicvariance）多基因遗传—由两个或两个以上的非等位基因（遗传和环境）控制的变异引起，无显性和隐性遗传。多基因性状通常为一些可定量的特征，如身高、智商。特点为受环境因素的影响，家族性弱，人群中分布呈正态分布。三、药物代谢酶的遗传多态性遗传多态性：许多药物代谢酶具有遗传性变异，其中大多数表现为遗传多态性。这种变异在人群中的发生率高到足以将他们从已存在的突变状态中分离出来。如乙酰化代谢及氧化代谢多态性分为强代谢者（extensivemetabolizer，EM）和弱代谢者（poormetabolizer，PM）两个表型之分。表型和基因型遗传多态性是一种单基因性状。EM为常染色体显性基因遗传，基因变异为纯合子或杂合子；PM为常染色体隐性基因遗传，基因变异为纯合子。遗传因素对药代动力学的影响CYP450各酶系参与代谢临床药物所占比例一、药物氧化代谢多态性●临床病人对药物反应的个体差异大。（引起血压过度下降）●药物剂量和血药浓度的个体差异大。（20-400mg/d）●服药后尿中原形药和代谢物处置的个体差异大。（8-70%药物未被代谢从尿中排泄）DB羟化代谢缺陷机制：DB-PMs肝微粒体中P4502D6酶含量明显低于EMs。(1)药物降压效应和尿中DB含量呈正相关，与4-OH-DB呈负相关(2)代谢比（MR）=DB/4’-OH-DB服DB8h后，测算尿的MR(3)DB羟化代谢分布频率呈不连续二态性分布曲线分为EM和PM两种表型。(4)人群调查表明，中国不同民族之间DB羟化代谢缺陷发生率无显著差异。表131-4中国不同民族人群异喹胍羟化代谢缺陷的发生率EM<12.6不同种族和民族人群的异喹胍羟化代谢缺陷频发率◆比较白种人和中国人的DBEM的代谢能力，则中国人的DE羟化代谢能力比白种人弱。这一结果能部分解释临床上常常观察到国人对多种在体内经氧化代谢的药物的应用剂量往往要小于白种人的现象。代谢率（MR）=给药总量/代谢的药物量根据异喹胍代谢率可将人群分为四类：快速代谢型（UM），MR＜0.2；广泛代谢型（EM），0.2≤MR＜1；中间代谢型（IM），1≤MR＜12.6；弱代谢性（PM），MR≥12.6中国人PM较其他人种具有显著性差异，占约1%。PM一般是由于两个无用等位基因所导致的；EM通常包含了一个或者两个功能等位基因，这部分人群占绝大多数；IM往往携带一个无用等位基因和功能减弱的等位基因。不同人群中，等位基因分布各异，从而使得UM、EM、IM、PM所占比率不尽相同。白种人UM3-5%；EM70~80%；IM10-17%；PM5-10%黑种人PM19%CYP2D6，基因位于第22号染色体长臂13区1带的位置，在细胞色素中的总含量~2%，但是能够代谢约30%的药物，如抗抑郁药、抗精神病药、抗心律失常药等。——ShengyingQin,etal.Genomics.2008.(5)氧化代谢多态性具有交叉性◆由于P450酶系统对底物的专一性较差，故DB羟化代谢障碍与20多种药物（均由P4502D