主要内容遗传药理学（Pharmacogenetics）定义研究内容①探讨药物反应个体差异与遗传的关系；②阐明遗传变异的分子基础和临床意义；③建立药物引起异常反应的预测方法；④分析药物对遗传基因的影响；⑤研究遗传病的药物治疗和基因治疗。第一节遗传药理学的基本概念遗传多态性（geneticpolymorphism）单核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphisms,SNPs）单倍体（haplotype）连锁不平衡（linkagedisequilibrium,LD）限制性片段长度多态性（restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP）单基因遗传①常染色体显性遗传；②常染色体隐性遗传；③X连锁显性遗传；④X连锁隐性遗传。多基因遗传第二节遗传因素对药动学的影响吸收：内因子缺乏与幼年型恶性贫血；分布：遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；代谢：CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗；排泄：有机阴离子转运肽基因突变与新生儿高胆红素血症。常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白药物氧化代谢酶的基因多态性CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5药物代谢转移酶的基因多态性UGT、GST、NAT药物转运体的基因多态性OATP、P-gp一、药物氧化代谢酶的基因多态性CYP2C9基因定位：10q24.2。基因结构：9个外显子、8个内含子，全长55kb，编码490个氨基酸的蛋白。功能：催化约12%临床常用药物，包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。）等位基因多态性：CYP2C9*2~*12。对药物作用的影响：CYP2C9*3、CYP2C9*2—华法林；CYP2C9*3—甲苯磺丁脲、格列吡嗪。2.CYP2C19基因定位：10q24.1~24.3。基因结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。代谢底物：药物（S-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。等位基因：18种人群分型为强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。对药物作用的影响：PM与抗溃疡病药物疗效；CYP2C19*2可导致特罗地林。3.CYP2D6基因定位：22q13.1。基因结构：全长9432bp，编码497个氨基酸的蛋白。代谢底物：多达80余种。突变基因：70多种。人群分型为超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。对药物作用的影响：PM—氟西汀、抗精神病类药物。经CYP2D6代谢的药物4.CYP3A基因定位：q21.3~22.1。代谢底物：介导50％经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。等位基因：CYP3A4：30余种，CYP3A4*1B~CYP3A4*19。CYP3A5：CYP3A5*1A~CYP3A5*7。对药物作用的影响CYP3A5*3：咪达唑仑。二、药物代谢转移酶基因多态性尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶（UDP-glucuronosyltransgerase,UGT）家族成员：19种，UGT1和UGT2最重要。UGT1基因定位：2q37。基因结构：13种不同外显子和4个共同外显子。亚家族成员：UGT1A1、1A3~10。对药物作用的影响：UGT1A1*28——伊立替康；UGT1A9*3——霉酚酸酯。UGT2基因定位：4q13。亚家族成员：UGT2A、UGT2B。2.谷胱甘肽S-转移酶（glutathioneS-transferase,GST）3.N-乙酰基转移酶（N-acetyltransferase,NAT）亚型：NAT1、NAT2。基因定位：8p21.1~23.1，87%同源性。等位基因多态性：NAT1：野生型：NAT1*4；突变型：NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17。NAT2：野生型：NAT2*4；突变型：NAT2*5A、NAT2*5B、NAT2*5CNAT2*6A、NAT2*6B、NAT2*7BNAT2*13、NAT2*14A。药物三、药物转运体基因多态性有机阴离子转运肽（organicanion-transportingpolypeptide,OATP）家族成员：11个。功能：转运多种内源物（如甲状腺激素、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。基因多态性对药物作用的影响：OATP1B1：OATP1B1*5—普伐他汀、伊立替康；OATP2B1：G1564T突变—磺溴酞钠。2.P-糖蛋白（