北京化工大学硕士学位论文阿托伐他汀中间体合成的研究姓名：刘伟申请学位级别：硕士专业：生物化工指导教师：郑国钧20060611摘要阿托伐他汀中间体合成的研究摘要阿托伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶Ａ还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇生物合成的限速酶羟甲戊二酰辅酶Ａ还原酶，从而起到抗高血脂症的作用。大量临床研究表明，他汀类药物高效、安全，为调脂药物中的首选药物。此外，此类药物还可以用于预防骨折、治疗骨质疏松症、用作免疫调节剂等。本论文主要对阿托伐他汀的中间体４．氟．ａ一（２．甲基．１氧丙基）．Ｙ．氧－Ｎ，１３．二苯基苯丁酰胺的合成工艺进行了研究，对反应条件进行了优化。由异丁酸和二氯亚砜反应得到异丁酰氯，然后和丙二酸单乙酯钾缩合，得到异丁酰乙酸乙酯，再用苯胺胺解得到４．甲基．３．氧－Ｎ．苯戊酰胺，然后与苯甲醛发生Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反应，得到４－甲基－３一氧－Ｎ一苯－２一（苯亚甲基）戊酰胺，再与对氟苯甲醛发生Ｓｔｅｔｔｅｒ反应，得到目标产物４．氟．Ｑ．（２．甲基一１氧丙基）．Ｙ一氧－Ｎ，１３．二苯基苯丁酰胺。反应总产率达到了１８．７％。本文对各步反应进行了探讨。将氯化镁／＿－－乙胺法应用于异丁酰乙酸乙酯的制备，按照ｎ（异丁酰氯）：ｎ（丙二酸单乙酯钾）：ｎ（氯化镁）：ｎ（－－乙胺１＝ｌ：１．４：１．６８：３．５的原料配比，反应时间为１２小时，产率为６ｌ％。改进了４．甲基．３．氧．Ｎ＿苯戊酰胺的合成方法，用二甲苯代替甲苯做溶剂，反应时间缩短到３小时，产率为７７％。用吗啉／乙酸做催化剂催化Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｌ反应，得到４．甲基．３．氧一Ｎ－苯一２－（苯亚甲基）戊酰胺，产率为摘要ＳＴＵＤＹｏＮＴＨＥＳＹＮＴＨＥＳＩＳｏＦＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥｏＦＡＴｏＲＶＡＳＴＡＴｌＮＡＢＳＴＲＡＣＴＡｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎｉｓａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＨＭＧ—ＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅ．ｗｈｉｃｈｉｓａｂｌｅｔｏｒｅｄｕｃｅｈｉｇｈｌｉｐｉｄｄｅｎｓｉｔｙｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｔｈｅＨＭＧ－ＣｏＡｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ｔｈｅｒａｔｅ－ｌｉｍｉｔｉｎｇｅｎ巧ｍｅｉｎｔｈｅｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｂｉｏｓｙｎｍｅｓｉｓ．ｃｈｏｌｅｓｔｅｍｌ．Ｍａｌｌｙｃｌｉｎｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｉｎｄｉｃａｔｅｄ也ａｔｓｔａｔｉｎｓｘ北京化工大学硕士学位论文ｐ－ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅｔｈｕｓｇｉｖｉｎｇａｃｃｅｓｓｔｏｔｈｅｆｉｎａｌｍｏｌｅｃｕｌｅ４－Ｆｌｕｏｒｏ—Ｑ一（２一ｍｅｔｈｙｌ一１－ｏｘｏｐｒｏｐｙ）一Ｙ－ｏｘｏ－Ｎ，Ｂ—ｄｉｐｈｅｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅｂｕｔａｎｅａｍｉｄｅ．Ｔｈｅｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｗａｓ１８．７％．Ｓｏｍｅｆａｃｔｏｒｓｏｆｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇｓｅｖｅｒａｌｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｗｅｒｅｓｔｕｄｉｅｄ．ＥｔｈｙｌｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌａｃｅｔａｔｅＷａＳｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｍａｇｎｅｓｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ／ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅｍｅｔｈｏｄｗｉｔｈｔｈｅｒａｔｉｏｎ（ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）：ｎ（ｐｏｔａｓｓｉｕｍｍｅｔｈｙｌｍａｌｏｎａｔｅ）：ｎ（ｍａｇｎｅｓｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ）：ｎ（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）２１：１．４：１．６８３．５：ｔｈｅｙｉｅｌｄｗａｓ６１％ａｆｔｅｒ１２ｈ．Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ４－ｍｅｔｈｙｌ．－３．－ＯＸＯ—－Ｎ－ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅＷａＳｉｍｐｒｏｖｅｄｂｙｓｈｏｒｔｅｎｉｎｇｔｈｅｒｅａｃｔｉｏｎｔｉｍｅｔｏ３ｈｗｉｔｈｔｈｅｙｉｅｌｄ７７％，ｕｓｉｎｇｘｙｌｅｎｅａｓｓｏｌｖｅｎｔｉｎｓｔｅａｄｏｆｔｏｌｕｅｎｅＭｏｒｐｈｏｌｉｎｅｗａｓｃｈｏｓｅｎａｓｔｈｅｃａｔａｌｙｓｔｆｏｒＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌｒｅａｃｔｉｏｎｇｉｖｉｎｇ４－ｍｅｔｈｙｌ．３．ｏｘｏ－Ｎ?ｐｈｅｎｙｌ－２一（ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｅ，ｉｎ７２％ｙｉｅｌｄ．３－ｅｔｈｙｌ．－５（２．－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）?－４－?ｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｅｂｒｏｍｉｄｅｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｔｏｓｅｒｖｅａｓｔｈｅｃａｔａｌｙｓｔｆｏｒｔｈｅＳｔｅｔｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ，ｔｈｒｏｕｇｈｗｈｉｃｈｔｈｅｆｉｎａｌｐｒｏｄｕｃｔ４。ｆｌｕｏｒ