北京化工大学硕士学位论文瑞舒伐他汀钙合成工艺研究姓名：蔡伟申请学位级别：硕士专业：制药工程指导教师：马润宇;程建新20061101北京化工大学工程顾士学住论吏瑞舒伐他汀钙合成工艺研究摘要瑞舒伐他汀钙（ＲｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍ）化学名：（＋）一（３Ｒ，５Ｓ）一双｛７－［４－（４一氟苯基）－６一异丙基一２一（Ｎ－甲基一Ｎ一甲磺酰基氨基）嘧啶～５一基３－３，５－二羟基一６一（Ｅ）一庚烯酸｝钙，是日本盐野义制药公司研发的一种新型全合成单一对映异构体他汀类药物，２００３年在美国正式获准上市，其商品名为Ｃｒｅｓｔｏｒ，本品具有强力的ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制活性，并具肝细胞作用选择性，且其药动学性质也优异，半衰期长，安全性好，其降低ＬＤＬ－Ｃ，升高ＨＤＬ—Ｃ的作用优于已上市的其它各他汀类药物。本实验以４一（４一氟苯基）一６一异丙基一２一（Ｎ－甲基＿Ｎ一甲磺酰基氨基）嘧啶一５一甲醛为起始原料，与（Ｒ）一３－［（叔丁基二甲硅烷基）氧基］－５－氧代一６一三苯基膦己酸甲酯进行Ｗｉｔｔｉｇ反应，用氢氟酸除掉叔丁基二甲基硅烷基保护基，经顺式还原，水解，成钙盐锝到最终产品。对文献报道的反应介质，反应温度和时间进行了改进，提高了收率，整个工艺路线简洁，原料易得，反应过程中不使用剧毒和污染严重的试剂，中间体的处理简单，质量可控。采用该法制备瑞舒伐他汀钙，方法切实可行，各步工艺操作条件并不苛刻，适合于工业化大生产，实验打通了瑞舒伐他汀钙的合成工艺路线，总收率为３３．１％，产物经结构确证，与国外报道完全一致。并按有关要求制定了药品质量标准，为新药开发和批量生产瑞舒伐他汀钙奠定了基础。关键词瑞舒伐他汀钙，药物，合成，ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂北京化工大学工程硕士学位论文ＳＴＵＤＹｏＮＴＨＥＳＹＮＴＨＥＴＩＣＰＲｏＣＥＳＳｏＦＲｏＳＵＶｒＡＳＴＡＴＩＮＣＡＬＣＩＵＭＡＢＳＴＲＡＣＴＲｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍ．ｗｈｉｃｈｃｈｅｍｉｃａｌｎｍｅｉｓ（＋）－（３Ｒ５Ｓ）一ｂｉｓ｛（Ｅ）－７一【４－（４一ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）一６一ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－２一［ｍｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ?５－ｙ１１（３，５－ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｈｅｐｔ－６－ｅｎｏｉｃａｃｉｄ）｝ｃａｌｃｉｕｍ，ｉｓａｎｏｖｅｌｄｒｕｇｏｆＨＭＧ—ＣｏＡＲｅｄｕｃｔａｓｅＩｎｈｉｔｏｍｄｅｖｅｌｏｐｅｄｂｙＳｈｉｏｎｏｇｉ＆ＣｏＬｔｄｏｆＪａｐａｎ．ＩｔｗａｓｆｉｒｓｔｓｏｌｄｉｎｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｉｎ２００３（ｔｒａｄｅｎａｍｅ：Ｃｒｅｓｔ００．Ｉｔｈａｓａｓｔｒｏｎｇｉｎｈｉｂｉｔｉ０１１ｏｎＨＭＧ－ＣｏＡＲｅｄｕｃｌａｓｅ．ａｎｄａｌＳＯｈａｓａｓｅｌｅｃｔｅｆｆｅｅｔＯｎｌｉｖｅｒｃｅｌｌｓ．Ｒｈａｓａｎｅｘｃｅｌｌｅｎｔｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓｐｒｏｆｉｌｅ。ｌｏｎｇｅｒｈａｌｆ－ｌｉｆｅａｎｄｇｏｏｄｓａｆｅｔｙ．ＩｔｓｌｏｗｅｒｉｎｇＬＤＬ－ＣａｎｄｒａｉｓｉｎｇＨＤＬ－Ｃｅｆｆｅｃｔｉｓｂｅｔｔｅｒｔｈａｎａｎｙｏｔｈｅｒａｐｐｒｏｖｅｄｓｔａｔｉｎｓ．Ｉｎｔｈｉｓｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ，ＲｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍＷａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｔｈｒｏｕｇｈＷｉｔｔｉｇｒｅａｃｔｉｏｎｄｅｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｆｉｏｎｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ，ｃａｌｃｉｕｍｓａｌｉｎｉｚａｔｉｏｎｆｒｏｍ４－（４－ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ?６－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ－２州一ｍｅｔｈｙｌ－Ｎ—ｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ?５－ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅｗｉｔｈＯＲ）－３－（ｔｅｒｔ－ｂｕｔｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌｏｘｙ）一５－ｏｘｏ－６－ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｙｌｉｄｅｎｈｅｘａｎｏａｔｅＴｈｉｓｍｅｔｈｏｄｏｆｐｒｅｐａｒｉｎｇＲｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎＣａｌｃｉｕｍｉｓｓｉｍｐｌｅａｎｄｐｒａｃｔｉｃａｂｌｅ．Ｉｔｉｓａｌｓｏｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｔｈｅｉｎｄｕｓｔｒｉａｌｉｚｅｅｄｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ．Ａｎｄｗｅｃ锄ｇｅｔａｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆ３３．Ｉ％．Ｔｈｅｃｏｍｐｏｕｎｄｗａｓｃｏｒｎｆｉｒｍｅｄａｃｃｏｒｄｉｎｇｗｉｔｈｔｈｅｆｏｒｅｉｇｎｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｐｏｒｔｓ．Ｗｅｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｔｈｅｑｕｅ