诺氟沙星合成工艺综述摘要：诺氟沙星又称氟哌酸，是广谱抗菌类药物，其合成路线有数十种之多，本文总结出了八条经典路线并根据最后一步反应将其进行分类，共分成三类，包括羧基化类，哌嗪化类，成环类等。并在此基础上，对最常用的一个合成工艺进行改进，最终发现在诺氟沙星的合成中仍有乙基化等问题没有很好的解决，因此，对该工艺的改进任重而道远。关键词：诺氟沙星，合成工艺，改进1.概述诺氟沙星（norfloxacin）又称氟哌酸，第三代喹诺酮类抗菌药物。具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点，尤其对革兰阴性菌有强杀菌作用。而且口服吸收快，已被广泛用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。其结构式如图所示。NCH2CH3OCOOHFNHN在国际市场上，喹诺酮类药物占抗感染药物市场份额的15％左右，并以惊人的速度递增。其销售额已从1985年的1．04亿美元上升到2000年的70亿美元，其世界市场占有率可达18％左右。目前国际市场上已上市喹诺酮类新药有20多个品种。其中环丙沙星、氧氟沙星、氟哌酸、依诺沙星是目前世界上用量最大和应用最广泛的品种。其中环丙沙星占首位。预计该药仍是今后10年内的畅销药物。销售额将达15亿美元以上。目前还有进入I临床I、Ⅱ、Ⅲ期验证的60—70个品种。市场开发前景十分诱人。喹诺酮类药物已在国际化疗会上一致公认为当今世界上最有发展前途，最令人瞩目的一类新型抗感染药物。2.经典合成工艺1978年日本杏林公司Koga.H等人首先发表了诺氟沙星的合成方法,此后,又有大量关于该药的合成、药理和临床的报道。其合成发展至今，共有不下数十种合成工艺，但是有八条经典的诺氟沙星合成工艺，其余均为这八条优化衍生而来，按其反应的最后两步中的关键步骤，可以将这八条路线分为三类：（1）羧基化类；（2）哌嗪化类；（3）成环类。2.1羧基化类该类最后一步反应是生成诺氟沙星上的羧基，其包括酯基水解和乙酰基氧化，下面按起始原料分别说明。2.1.1以3-氯-4-氟苯胺为原料FClNH2CH3COCH2CO2EtHC(OEt)3FClNHEtO2CCOCH3200℃NHOFClCOCH3NOFClCOCH3CH2CH3EtBrNOFNCOCH3CH2CH3HNNHHNNaOClNOFNCOOHCH2CH3HN2.1.2以7-乙磺酰基喹啉羧酸酯为原料NOFO2SEtCO2EtCH2CH3NHHNCH3CNNOFNCO2EtCH2CH3HN10%NaOHNOFNCOOHCH2CH3HN2.1.3以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料CO2EtClH2NFNH(CH2CH2OH)2CO2EtClNFHNCH2(CO2Et)2COCH2CO2EtClNFHNCH(OEt)3ClCO2EtFNOCHOEtHNEtNH2ClCO2EtFNOCHNHEtHNK2CO3,DHFNEtCO2EtFNOHNOH-H+NEtCOOHFNOHN2.1.4以2-氟-5-硝基苯胺为原料NO2NH2F(1)NaNO2(2)CuClNO2ClFNHHNNO2NFNHFe,HClNH2NFNHEtOCH=C(CO2Et)2NOFNCO2EtHHNEtBrNOFNCO2EtEtHN(1)OH-(2)H+NOFNCOOHCH2CH3HN2.2哌嗪化类该反应的最后一步是在苯环上发生取代反应，哌嗪