诺氟沙星――第三代喹诺酮类抗菌药物第三代喹诺酮类抗菌药物PPT制作：Dylanchn制作：制作药物介绍诺氟沙星(Norfloxacin)是第3代喹诺酮类抗菌药物，诺氟沙星(Norfloxacin)是第3代喹诺酮类抗菌药物，(Norfloxacin)是第具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、具有抗菌作用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、渗透性好、与其他抗菌素无交叉耐药性、副作用小及口服吸收快等特点，对大肠杆菌、肺炎杆菌、及口服吸收快等特点，对大肠杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。气杆菌等遥植树菌科细菌具有强大的抗菌作用。中文名:1-乙基中文名:1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹:11,4-二氢-氧代-(1-哌嗪基)啉羧酸；啉羧酸；oro-1,4ro-oxo-(1文名:1-6-floro-1,4-iro-4-oxo-7-(1)irain)-3-inolincaroxlicaci；用名:诺氟沙星(Norfloxacin),氟哌酸(loxacin)；用名:诺氟沙星(Norfloxacin),氟哌酸(loxacin)；(Norfloxacin),氟哌酸基性性:317。点7。无,34,类34,类。。酸、酸、,OOHO1、平面结构式、HNFNH3CN2、空间结构模型、药物合成路线1、目前，国内外通常以3-氯-4-氟苯胺为起始原料,目前，国内外通常以3氟苯胺为起始原料为起始原乙基化、与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯环合后经乙基化与原甲酸三乙酯、丙二酸二乙酯环合后经乙基化、水哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺氟沙星等步骤最终制得诺氟沙星。解、哌嗪缩合、精制等步骤最终制得诺氟沙星。原始合成路线如图：原始合成路线如图：HC(OC2H5)3+H2C(COOC2H5)2H5C2O-CH=C(COOC2H5)2EMME反应过程中HC(OC2H5)3+H2C(COOC2H5)2→H5C2O-CH=C(COOC2H5)2，因此，也有以3-氯-4-氟苯胺和乙氧甲叉丙二酸二乙酯(EMME)直接作为起始原料制得中间体3。由于在各步反应中均有副反应产生，因而各反应步骤的工艺控制是产品质量保证的关键。2、合成路线改进合成路线改进以7-氯-3-乙氧羰基-6-氟-4-氢喹啉(简乙氧羰基氢喹啉(称环化脂)为起始原料，经乙基化、称环化脂)为起始原料，经乙基化、水解、缩哌嗪反应得到诺氟沙星。缩哌嗪反应得到诺氟沙星。①乙基化反应由于溴乙烷沸点低(38.51℃)，由于溴乙烷沸点低(38.51℃)，易挥发。将其慢慢滴入反应液中，易挥发。将其慢慢滴入反应液中，反应不至太激烈，且温度易控制，至太激烈，且温度易控制，使反应顺利进慢慢滴加溴乙烷，行。慢慢滴加溴乙烷，反应液中溴乙烷浓度低，反应选择性增加，更有利于生成N度低，反应选择性增加，更有利于生成N乙基酸酯，减少副产物O乙基酸酯的适，乙基酸酯，减少副产物O-乙基酸酯的适，使反应更完全，提高了收率，使反应更完全，提高了收率，缩短了反应时间。时间。②缩哌嗪反应此反应属S反应，此反应属SN1反应，提高溶剂的极性有利于取代反应的发生。但由于亲核取代时7氯和6氟相竞争,应的发生。但由于亲核取代时7-氯和6-氟相竞争,在一般条件下可生成25%左右的6氟被哌嗪取代的副产物。25%左右的般条件下可生成25%左右的6-氟被哌嗪取代的副产物。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是F>ClF>Cl。基于芳环上基团对亲核试剂的敏感性是F>Cl。因此以无水乙醇代替无水正丁醇，增加了溶剂的极性。水乙醇代替无水正丁醇，增加了溶剂的极性。有利于中间过渡态的形成，使反应更充分，收率得以提高。间过渡态的形成，使反应更充分，收率得以提高。该?收率为82.3%收率为82.3%(1)实验结果表明，工艺改进后，(1)实验结果表明，工艺改进后，降低了氟哌酸实验结果表明的成本，改善了生产环境，氟哌酸的收率提高。的成本，改善了生产环境，氟哌酸的收率提高。(2)乙基化反应，反应物采用一次加入，(2)乙基化反应，反应物采用一次加入，温和温乙基化反应度反应，代替K收率提高，度反应，用Na2CO3代替K2CO3，收率提高，成本降低缩哌嗪反应，些。缩哌嗪反应，有的单位采用非质子极性溶剂代替无水正丁醇，反应更完全，收率也有提高。替无水正丁醇，反应更完全，收率也有提高。目前国内的诺氟沙星生产工艺路线为:以3-氯-4-氟苯胺目前国内的诺氟沙星生产工艺路线为:为原料，与乙氧甲叉丙二酸二乙醋(EMME)缩合，(EMME)缩合为原料，与乙氧甲叉丙二酸二乙醋(EMME)缩合，经环化形成喹啉环，然后进行乙基化、水解