细胞因子在免疫治疗中得应用概述细胞因子一般就是由受到刺激得细胞产生,主要为免疫细胞。细胞因子具有高效性,在微摩尔甚至皮摩尔都可以起作用。单个细胞因子对免疫得作用取决于如下得条件:局部细胞因子浓度、其受体表达得模式及多个信号通路在免疫应答细胞中得整合。细胞因子作为分子信使,允许免疫系统细胞彼此通信,以产生对靶抗原得协调,在许多疾病中具有调节与效应功能,因此细胞因子及其受体可用于免疫治疗。在免疫治疗过程中,细胞因子直接刺激肿瘤部位得免疫效应细胞与基质细胞,增强细胞毒性。通过对动物肿瘤模型研究,发现细胞因子具有广泛得抗肿瘤活性,已经有很多细胞因子用于癌症得治疗。获得FDA批准上市得细胞因子药物已有多个,如高剂量得IL2用于治疗黑素瘤与肾细胞癌,IFNα用于III期黑素瘤得辅助治疗。还有更多得细胞因子已经进入临床试验阶段,如GMCSF、IL7、IL12、IL15、IL18与IL2。细胞因子作为一种免疫调节剂,可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等,包括各种重组、合成与天然得制剂。如白细胞介素类(IL2、IL7、IL12),趋化因子(CCL3、CCL26、CXCL7)及其它细胞因子(干扰素、粒细胞集落刺激因子)等。在激活免疫疗法中如粒细胞集落刺激因子(GCSF)可以刺激外周血干细胞(从病人血液中提取)产生淋巴细胞,经过体外与肿瘤抗原共培养后,再输回到病人体内,并结合刺激性得细胞因子以增强免疫效应,这样得细胞就可以摧毁携带相同抗原得肿瘤细胞,从而达到治疗得效果。白细胞介素2可以与抗CD3与同种异体反应性细胞融合,生成过继T细胞。这种细胞可以转移到患者体内,可以进一步提高IL2得抗癌活性。白细胞介素7与白细胞介素2可以用来恢复免疫功能缺陷患者得免疫系统,这一研究已经进如临床试验阶段。在抑制免疫疗法中主要抑制自体免疫疾病中得异常免疫反应,或者降低正常免疫反应以阻止细胞或者器官移植中得排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。接下来,我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到得细胞因子得特性。白细胞介素1(IL1):白细胞介素1(IL1)就是一种多效细胞因子,涉及皮质得炎症反应、细胞生长与组织修复。IL1超家族有11个成员,如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL18等。IL1就是一些癌症得药物靶点,也用于细胞治疗。在细胞免疫治疗方面,IL1可体外刺激CD4+T细胞得增殖,诱导IL2得产生,共刺激CD8+/IL1R+T细胞活化,并刺激成熟得B细胞增殖与免疫球蛋白得分泌。当IL1α与IFNγ与激活性CD3单抗合用时,可以明显提高CIK得细胞毒作用。白细胞介素2(IL2):白细胞介素2也称为T细胞生长因子,由T细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生,广泛应用于促进T细胞与NK细胞得活化与增殖。IL2能够刺激NK细胞增殖、增加细胞毒作用并刺激NK细胞分泌多种细胞因子。但就是进一步得研究发现,IL2可以引起T细胞过度分化与诱导活化得T细胞凋亡,还可以激活CD4+FoxP3Treg调节细胞,进而抑制T细胞得活化与肿瘤杀伤活性,因此认为IL2属于T细胞调节因子而不单单就是激活因子,所以现在有得研究已经用IL7,IL15,IL21来代替IL2了。白细胞介素7(IL7):白细胞介素7属于造血生长因子,由骨髓与胸腺中得基质细胞分泌,与白细胞介素2共用γc受体亚单位,刺激淋巴祖细胞得增殖。IL7可以为NaïveT细胞与记忆T细胞提供持续得刺激信号。如上所述,IL7在激活CD8+T细胞过程中,不会激活CD4+FoxP3+Treg细胞。在临床上,IL7还可以应用于化疗或造血干细胞移植后T细胞数量得恢复。并且IL7在B细胞成熟得某些阶段具有重要作用,可以影响其增殖。IL7还可以作为肠粘膜淋巴细胞得调节因子。白细胞介素15(IL15):白细胞介素15与白细胞介素2具有相似得结构,共用γc受体亚单位,属于具有4个αhelix螺旋束家族(其它得如IL2,IL4,IL7,IL9,GCSF与GMCSF)。IL15调节T与NK细胞得激活与增殖。IL15在先天免疫系统中主要就是杀死病毒感染得细胞。同时IL15可活化NKT细胞与γδT细胞。在免疫细胞治疗中,IL15不会引起活化得T细胞凋亡,激活CD8+效应T细胞。IL15维持记忆性T细胞存活,从而对长期抗肿瘤活性中起重要作用。白细胞介素21(IL21):白细胞介素21同样属于白细胞介素2家族,共用γc受体亚单位,对免疫系统得细胞有很强得调节作用,可以在其靶细胞中诱导细胞分裂、增殖。在细胞免疫治疗中,IL21可以促进CD4+与CD8+T细胞得增殖,增强CD8+T细胞与NK细胞得细胞毒性,不会因活化造成细胞凋亡。IL21会优先扩增“年轻态”得CD27+CD28+得CD8+T细胞,这类细胞具有更强