第二章药用高分子材料生物相容性、安全性评价及灭菌方法第一节药用高分子材料及其生物相容性生物相容性(biocompatibility)指生物材料与生物体间的相互作用结果以及生物体对这种结果的忍受程度。国际标准化组织(ISO)提出，生物相容性指生命组织对非活材料产生合乎要求反应的一种性能。药用高分子材料因伴随药物进入体内，有些暂停留于体内，有些则在体内降解、吸收，因此药用高分子材料生物相容性要求更加苛刻。一、药用高分子材料毒性的主要来源1．材料本身的溶出物或渗出物产生的毒性甲醛—皮肤炎症，引起肝中毒2．材料降解的中间物或最终产物产生毒性聚乳酸等聚酯类材料—局部酸性增大，产生无菌性炎症3．材料在合成或加工过程中带来的细菌或病毒污染带有细菌或病毒，造成热源反应或炎症反应或其他毒副反应1.组织反应皮下或组织内药物释放体系进入人体内某一部位时，局部的组织对异物产生一种机体防御性反应。当材料有毒性物质渗出时，局部炎症不断加剧，严重时出现组织坏死。炎症和肿瘤2.血液反应血管药物释放体系（抗心律失常药物控释制剂，防治血管再狭窄控释制剂，抑制人工心脏瓣膜钙化的药物控释制剂），这些制剂中所用高分子材料应该具有良好的血液相容性。主要通过改变材料结构和表面性能来提高材料血液相容性3．免疫反应人体的免疫系统是保护屏障，可防御侵害人体健康的物质和引起疾病的感染源以及其他环境因素和肿瘤。其功能有两种主要机制：第一种，如单核巨噬细胞、粒细胞和异体巨噬细胞都属于非特异性防御的范畴；第二种是特异性针对诱导物的特异性和适应性机制，如淋巴细胞、巨噬细胞及其细胞因子产物都属于特异性防御范畴。免疫系统可对侵入的微生物和异物进行不同方式的应答：体液免疫应答包括抗体对微生物、病毒表面抗原的反应；由T细胞、巨噬细胞和单核细胞介导的细胞免疫应答。第二节药用高分子材料的安全性评价一、药用高分子材料的安全性评价药用高分子材料作为药物释放体系的载体会与人体接触，有的载体在体内逐渐降解，有的甚至在体内留置3—5年，因此，必须对药用高分子材料进行安全性评价，以保障人民用药的安全性，并把对人体的毒害性作用降低到最低点。目前，药用高分子材料的安全性评价主要是采用生物材料生物学评价体系，即世界标准化组织(ISO)制定的10993系列标准，国内为国家标准(GB／T)16886系列标准。1．ISO10993系列标准—20个标准2．安全性评价试验项目选择药用高分子材料作为药物释放体系的载体会与人体不同部位接触，并且接触时间也会不同，因此应按其接触部位和接触时间进行分类，并按表2-1（P.25）选择要进行的生物学评价试验项目。3．药用高分子材料评价原则(1)在考虑一种材料与组织间的相互作用时，不能脱离整个药用高分子材料的总体设计。(2)对一个产品的生物学评价，应该考虑加入材料中的各种添加剂，以及材料在生理环境中可浸提出的物质或降解的产物。(3)应该用最后灭菌过的产品或最后灭菌过的产品中有代表性的样品作为试验样品或作为制备浸提液样品。4．药用高分子材料生物学评价试验方法学(1)在药物毒理学试验基础上发展起来的试验方法学①致敏试验：用材料或其浸提液做试验，评价药用高分子材料的潜在过敏原。常用的方法有最大剂量法和接触斑贴法，使用豚鼠做试验。②刺激试验：用材料或其浸提液做试验，评价药用高分子材料的潜在刺激源。根据药用高分子材料的具体使用部位，可选择进行皮肤刺激试验、皮内刺激试验或黏膜刺激试验等。常使用兔子做试验。③热源试验：检测材料或其浸提液中是否有致热源物质。常用兔法和细菌内毒素检查法。(2)方法学上似乎相似但有很大区别的试验①全身急性毒性试验：用材料或其浸提液，通过单一或多种途径由动物模型做试验，评价其急性有害作用。②全身亚急性(亚慢性)毒性试验：通过多种途径、在不到试验动物寿命10％的时间内(例如大鼠最多到90d)，测定药用高分子材料的有害作用。③全身慢性毒性试验：通过多种途径，在不少于动物寿命的10％的时间内(如大鼠要超过90d)，测定药用高分子材料的有害作用。5．生物学评价试验的参照材料在生物学评价中，应使用参照材料来证实试验过程，并根据具体生物学评价试验采用相应的阴性对照、阳性对照和空白对照。同一参照材料可用于不同的试验。(1)阳性参照材料：含有二甲基或二丁基-二硫代氨基甲酸锌链段的聚氨酯膜、含有有机锡添加剂的聚氯乙烯、增塑聚氯乙烯，含有乳胶成分或锌的盐溶液及酚醛和水稀溶液可作为浸提液的阳性参照液。(2)阴性参照材料：高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、无硅聚二甲基硅氧烷、聚醚聚氨酯等。6．生物学评价试验的样品制备(1)试验样品的选择原则最好直接用药用高分子材料作为试验样品。选择药用高分子材料成品中有代表性部分作试验样品。用相