药物毒理学基础药物可对机体得结构及功能产生毒性作用其机制得研究具有重要意义预测毒性强弱设计低毒药物建立拮毒措施药物毒性作用强度与终毒物(ultimatetoxicant)有作用部位得浓度及作用时间有关终毒物:与机体靶分子发生作用并影响其结构功能变化得化学物质,包括原形药,代谢物一、从给药部位到靶组织药物一、从给药部位到靶组织二、终毒物与靶分子得反应二、终毒物与靶分子得反应(一)毒性反应得类型1非共价结合:由于非极性相互作用,结果可逆2共价结合:具有非离子与阳离子得药物可与机体大分子形成共价键,结果不可逆3去氢反应4电子转移5酶反应1、非共价键结合·氢键与离子键形成·终毒物与膜受体、细胞内受体、离子通道与某些酶相互作用·士得宁与甘氨酸(抑制性)受体结合(阻断),佛波酯与蛋白激酶C结合·因为键能相对低,通常就是可逆得122、共价键结合:·从根本上改变生物大分子;·具有不可逆性;3、氢得吸引:4·靶分子通常就是大分子:核酸与蛋白质;也可以就是小分子:膜脂质;一般不就是高能化合物:ATP与辅酶A靶分子就是:酶:甲硫咪唑与甲状腺过氧化物酶受体:吗啡与阿片受体离子通道:河豚毒素与钠离子通道DNA:黄曲霉素与DNA。特征反应性易感性关键功能靶与毒性就是否有关能与靶结合并影响其功能在靶位达一定浓度在机制上与所发生得毒性与靶点变化有关1、靶分子功能障碍吗啡阿片受体激活佛波酯蛋白激酶C激活阿托品胆碱能M受体阻断筒剑毒胆碱能N受体阻断士得宁甘氨酸受体阻断河豚毒素钠离子通道阻断长春碱微管蛋白防碍聚合松胞菌素肌动蛋白解聚2、靶分子结构破坏:•与DNA分子形成加成物黄曲霉素与DNA:造成复制时核苷酸错配。阿霉素与DNA:嵌入DNA双螺旋结构。•通过交叉联结等使靶分子结构破坏:氮芥3、新抗原形成•氟烷:肝炎样综合征;•药物蛋白加成物药源性狼疮药源性粒细胞缺乏三、细胞功能失调导致得毒性靶分子得作用(一)毒性源细胞调节紊乱1、基因表达失调:(1)转录失调:(2)信号转导失调:干扰细胞内信号传导系统例:药物毒性作用引起得凋亡烷化剂引起胸腺细胞凋亡肝毒物引起肝细胞凋亡垂体:促甲状腺激素TSH2、细胞活动失调:药物在中毒剂量时,能通过干扰信号传导得任何步骤影响细胞活动。1)电兴奋细胞活动失调神经细胞、骨骼肌、心肌、平滑肌①神经递质水平改变酰肼:降低GABA合成→引起惊厥利血平:去甲肾上腺素、5-羟色胺与多巴胺递质耗竭有机磷:乙酰胆碱酶抑制→乙酰胆碱堆积→激活胆碱受体•可卡因与三环类抗抑郁药得外周毒性•苯丙胺得毒性反应②药物-神经递质受体相互作用③药物-信号传导相互作用④药物-信号终端相互作用2)非电兴奋细胞活动失调:内分泌细胞:b胰岛细胞1、细胞内维持改变-毒性细胞死亡机制(1)ATP合成改变氟乙酸盐:氰化物:(2)细胞内钙持续上升钙超载就是许多组织器官得病变基础,如心肌细胞钙超载就是调亡得前提。2、细胞外维持改变药物可以干预提供其她细胞、组织与整个器官支持得细胞。肝毒性药对肝脏本身与机体得损害作用。四、修复或错误修复四、修复或错误修复(一)分子修复不多见,外周神经损伤得一种方式外周神经损伤,巨噬细胞吞噬碎片,激活雪旺氏细胞增生,分泌神经营养因子(二)、细胞修复(三)、组织修复3、组织损伤得副作用:(1)炎症:微循环改变与炎症细胞聚集就是炎症得标志。炎症时得活性化学物质与溶酶体酶,都就是炎症细胞得毁坏性产物。但同时损伤邻近得健康组织。(2)改变蛋白合成:急性期蛋白(3)无显著特点得反应:发热、嗜睡、休克样状态、可得松释放。(四)、修复不全导致得毒性2、纤维症就是一种以异常组分在细胞外过度沉积为特征得病理状态。修复不全就是纤维症得主要因素。细胞损伤激发大量细胞增生与细胞外基质生成。细胞外基质生成如果没有终止,就发展为纤维症。药物纤维症肝纤维症/肝硬变:长期饮酒与肝毒物;•肺纤维症:博莱霉素、胺碘酮;•心脏纤维症:阿霉素;•多脏器纤维症:离子化射线;加成形成氧化修饰螺旋断裂增殖周期G0期→G1期→S期→G2期→M期非遗传毒性致癌物遗传毒性致癌物第3节新药得注册(一)新药得定义新药未曾在中国境内上市销售得药品(药品管理法实施条例)已上市药品改变剂型、改变给药途径得,按照新药管理(药品注册管理办法)新药管理范畴国内外均未曾上市得创新药(NCEs、首次作为药用得物质);国外已上市但未曾在我国境内上市得药品(即仿制药品);新复方制剂与已上市药品改变剂型得、改变给药途径者(二)新药得分类1、新药分类得定义新药管理得品种范畴差别很大,创新药与已上市