海峡药学?２１０１年第２３卷第９期药物合成?苯甲酸阿格列汀的合成刘昭文，龙火，吴王恩军（赣南医学院药学院江西省药物化学重点实验室赣州３１０）４００摘要：目的探讨合成苯甲酸阿格列汀的方法。方法以３甲基．－６氯尿嘧啶为原料，２溴甲基苄腈反应制得２（．３甲基．，．与－．６氯．２４二氧代．，３４二氢．Ｈ嘧啶．．甲基）苄腈（）继而在碱性条件下与（）３氨基哌啶二盐酸发生取代反应。后与苯甲酸成盐制得抗２型糖尿病药苯甲酸．２．１基一３，Ｒ．．最阿格列汀（）１。结果与结论目标化合物的结构经ＨＮ、．ＭＲＭＳ谱确证。此工艺路线成本低廉。作简便．合工业化生产，操适总收率约５１。６．％关键词：苯甲酸阿格列汀；型糖尿病药；２合成中图分类号：１．文献标识码：文章编号：０６３６【０１．９０１．２Ｒ９４５Ａ１０．７５２１）０．２４０ＳｙｔｅｉｆＡｌｇｔｎｂｎｏｔｎｈｓｓｏｏＩｉｅｚａｅｉｐＬＵＺａ―ｅ，ＵＬｎ―ｕ，ＮｎｊｎＣｌｇｆｈｒｃａｎｎＭｅｉｌｎｖｒｉ，ｅｂｒｔｒｆＩｈｏｗｎＷｏｇｈｏＷＡＧＥ―（ｏｌｅｏａｍａｙＧｎａｄｃｉｓｔＫｙｌｏａｏｙｏｕｅＰａＵｅｙａｐａｍａｅｔａｈｍｉｔｙＪａｇｉｒｖｎｅＧａｚｏ４００Ｏｈｎ）ｈｒｃｕｉＩｅｓｒ，ｉｎｘｐｏｉｃ，ｎｈｕ３１０，ｉａｃｃＡＢＳＲＴ：ＪＴＩＴ０ｓｎｈｓｚｏｌｔｅｚａｅＭＥＴＴＡＯＯＢＥＣＶＥｙｔｅｉｅＡｌｇｉｉｂｎｏｔ．ｐｎＨＯＤＳＡｌｇｉｔｅｚａｅｗａｙｔｅｉｅｏｌｉｂｎｏｔｓｓｎｈｓｚｄｐｎｆｍ６ｃｌｏ３ｍｅｈｌｒｃｎ－ｂｏｍｅｈ１ｂｎｎｔｉｙａｙａｉｏｇｖ一６ｃｌｒ?－ｔｙ一，一ｒ一ｈｏ一一ｔｙｕａｉａｄ２（ｒｍｏｔｙ）ｅｚｉｌｂｌｌｏｔｉ２（一ｈｏｏ３ｍｅｈｌ４ｏｒｌｏｒｅｋｔｎｅ２ｄｘｒ，一ｉｙｒ一Ｈ―ｙｉｄｎ１ｙｔｙ）ｅｚｎｔｌ，ｉａｕｊｃｅｏｄｓｌｃｍｅｔｗｉＲ）ｉｃ４ｄ－ｄｏ２ｐｒｉ一?ｌｈ１ｂｎｏｉｉｗｈｃｗｓｓｂｅｔｄｔｉａｅｎｔ３（一ｏ３ｈｍｉｍｅｒｅｈｐｈａｎｐｉｅｉｉｅｉｔｅｒｓｎｅｏｌｌａｄｓｌｏｒｔｏＲＥＳｍｉｏｐｒｄｎｎｈｐｅｅｃｆａｋａｉｎａｔｆｍａｉｎ．ＵＬＴＳａｎｄＣＯＮＣＬＵＳＯＮＴｈｔｕｔｅｏｆＩｅｓｒｃｕｒＡｌｇｉｉｅｚａｅｗａｏｉｍｅｏｌｐｔｎｂｎｏｔｓｃｎｆｒｄｂｙＨ．ＮＭＲ．ｎＳ．ｅｐｒｃｓＳｓｉａｌｏｎｕｔｉｌｐｅａａｉｎａａｄＭＴｈｏｅｓｉｕｔｂｅｆｒｉｄｓｒａｒｐｒｔｏｎｄｍｏｒａｔｃ１ｏｎｏｉｓａｖｎａｅｆｌｗｏｔｃｖｎｅｐｅａｉｎｓａｄｇｏｉｌｅｐｒｃｉａｗｉｇｔｔｄａｔｇｓｏｏｃｓ．ｏｎｅｉｎｔｏｒｔｏｎｏｄｙｅｄｏｆ５６．１％．ＫＥＹＷＯＲＤＳ：ｏｌｔｅｚａｅＴｙｅ２ｄａｅｅ；ｙｔｅｉＡｌｇｉｉＢｎｏｔ；ｐｉｔｓＳｎｈｓｐｎｂｓ苯甲酸阿格列汀（ｏｌｔｅｚａｅ１，学名为（一．Ａｌｉｉｂｎｏｔ，）化ｇｐｎＲ）２钠和溴化锂。反应对无水无氧的要求较高；另一方面碘甲烷毒性较大，不利于环境保护，不适宜工业化生产。方法②：直接以３甲基一一尿嘧啶（）起始原料，碱性条件下与２溴一６氯２为在一甲基苄腈发生烷基化反应制得３继而与（一，基哌啶二，Ｒ）３氨盐酸发生取代反应得４４与苯甲酸成盐制得１５）合成路，【６。Ｉ线（图１。此法总收率５．％，料易得，应条件温和。见）６１原反［６（基哌啶一一）３甲基一，－氧代一，－（一３氨１基－一２４二３４二氢嘧啶一１（Ｈ）基）２一甲基］腈苯甲酸，日本Ｔｋｄ公司研发的丝氨苄是ａｅａ酸蛋白酶二肽基肽酶ＩＤＰｉ抑制剂，维持体内胰高Ｖ（Ｐ―ｖ）能血糖素样肽１ＧＰ１和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（Ｉ）（Ｌ一）ＧＰ的水平，进胰岛素的分泌，而发挥降糖疗效。２１促从００年４月获得日本厚生劳动省的上市批准。临床主要用于治疗２型糖尿病。受性良好［３。耐１）－１的合成方法主要有以下几种：法①：６尿嘧啶为方以靠ｃ１合成实验熔点用Ｒ．Ｙ１型熔点测定仪测定，度未经校正。Ｈ温０―ＮＭＲ谱采用Ｂｕｅ－０ｒｋｒＡＶ３０型核磁共振仪测定，ＭＳ为内Ｔ起始原料，氢化钠和溴化锂的作用下与２溴甲基苄腈发生在一烷基化反应，而在氢化钠的作用下与碘甲烷反应得２（－继一６氯一标。质谱仪为Ａｉｎ１０所有试剂均为化学纯。ｇｅｔ